Aktiivisten lääkeaineiden kehittäminen ja valmistus tarkasti ja toistettavasti

Taitekerrointa käytetään monilla aloilla mittaamaan nesteisiin liuenneiden kiintoaineiden pitoisuuksia. Taitekerroin on tärkeä mutta verrattain uusi mittausmenetelmä aktiivisten lääkeaineiden kehityksessä ja valmistuksessa niin laboratorion, pilottilaitoksen kuin lääkkeiden teollisen valmistuksenkin mittakaavassa. 

Taustaa

Kun aktiivisten lääkeaineiden valmistajat implementoivat FDA:n prosessianalyysiteknologiaa (PAT) ja pyrkivät noudattamaan GMP-standardeja, jatkuvan prosessinvalvonnan tarve kasvaa. Reaaliaikaiset mittaustiedot tarjoavat näkemyksiä ja mahdollisuuksia prosessien suunnitteluun, hallintaan, vianmääritykseen, optimointiin ja laadunhallintaan sekä tuovat kustannussäästöjä.

Taitekerroinmittaus on PAT-työkalu, minkä avulla ymmärretään paremmin lääkkeiden valmistusprosessissa tapahtuvia reaktioita, mikä taas auttaa prosessien suunnittelussa, analysoinnissa ja hallinnassa. Taitekerroinmittauksilla kerättyjen tietojen avulla voi esimerkiksi määrittää poikkeamatoleranssit kriittisille prosessiparametreille, joilla on suora vaikutus lopullisen lääkkeen laatuun ja turvallisuuteen. 

Jotta mittaustekniikat soveltuvat lääkealan prosesseihin, niiden on täytettävä tietyt vaatimukset. Ensinnäkin suorituskriteerit ja laatumääritykset tulisi todentaa dokumentaatiolla, ja käytettyjen materiaalien pitäisi olla lääkealan vaatimusten mukaisia, asianmukaisesti testattuja ja jäljitettäviä. Toiseksi mittausten on oltava tarkkoja, luotettavia ja helposti skaalattavia. Käytetyn tekniikan ja laitteiston on oltava johdonmukaisesti samaa, ja sen on pystyttävä tuottamaan toistettavia tietoja. Tämä helpottaa prosessin validointia niin laboratoriossa, pilottihankkeessa kuin täysimittaisessa valmistuksessakin. Kolmanneksi tiedot on suojattava ja tietojen luotettavuus turvattava. Kaikki mittaukset on tallennettava pysyvästi sähköisessä muodossa, ja mahdollisten lisäysten tai korjausten on oltava jäljitettävissä. Lopuksi pitäisi olla todistus sekä kansallisten stardardien mukaisesta kalibroinnista että dokumentointi säännöllisistä suorituskyvyn tarkistuksista. 

Taitekerroinperiaate

Refraktometreja käytetään liuenneiden kiintoaineiden pitoisuuden määrittämiseen nesteessä, ja pitoisuuden määrittely perustuu liuoksen taitekertoimen (nD) optiseen mittaukseen sekä lämpötilamittaukseen. Taitekerroinmittaus perustuu valon taittumiseen prosessiaineessa ja kokonaisheijastuksen rajakulmaan. Mittauksessa käytetään keltaista LED-valonlähdettä, jonka valon aallonpituus (580 nm) on sama kuin natriumin D-viiva (tästä tulee lyhenne nD). Pitoisuuden laskennassa otetaan huomioon ennalta määritetyt prosessiolosuhteet. Tämän vuoksi Vaisalan refraktometrit toimitetaan valmiiksi kalibroituna tehtaan prosessivaatimusten mukaisesti. Nämä mittalaitteet pystyvät myös tuottamaan mittauksia eri asteikoilla, kuten Brix, nesteen tiheys tai massaprosentti.

Valon taittumiseen eivät vaikuta prosessinesteessä olevat partikkelit, kuplat, kiteet tai väri, joten taitekerroinmittalaitteita voi käyttää monenlaisissa sovelluksissa nesteiden tunnistukseen sekä kemikaalien, liuottimien ja nestemäisten lääkeaineiden pitoisuuden valvontaan. 

Taitekerroinmittauksen edut lääkealan prosesseissa

Yleisesti taitekerroinmittauksella voidaan parantaa prosessiolosuhteiden tuntemusta, lyhentää lääkkeiden kehitysaikaa, parantaa tuotannon kapasiteettia ja vakautta, parantaa tuotteiden laatua sekä osoittaa määräystenmukaisuus toiminnassa. Lääkevalmistajilta edellytetään prosessin validoimista aina lääkkeen kehittämisestä täysimittaiseen tuotantoon asti. Tämä voidaan toteuttaa taitekerroinmittauksilla, jotka tuottavat yksilöllisen prosessiprofiilin käytettäväksi validointiin missä tahansa mittakaavassa.

Kaikilla liuoksilla on tietty taitekerroinarvo, joka muuttuu reaktion edetessä. Tämä tarkoittaa, että taitekerroinmittauksen avulla voi saada tietoa reaktio- ja uuttoprosessien käyttäytymisestä sekä kemikaalien tunnistuksessa. Taitekertoimen muutoksia voi näin ollen käyttää reaktion etenemisen seurantaan ja päätepisteen määrittämiseen. Kun tuotteita esimerkiksi uutetaan luonnonmateriaaleista, kuten kasveista, taitekerroinmittauksilla voi selvittää optimaalisen hetken lopettaa uuttaminen.

Joissakin prosesseissa on tarpeen vaihtaa liuotin  jotta seuraavat kohdat prosessissa etenevät suunnitellusti, kuten tislaus. Oikea seos alkuperäisen ja vaihtoliuottimen kesken tulisi säilyttää tämän prosessin eri vaiheissa, ja taitekerroinmittaus sopii tähän ihanteellisesti. Esimerkiksi eräs Vaisalan asiakas käytti taitekerroinmittausta liuottimien vaihdossa skaalatessaan tuotantoa laboratoriovaiheesta pilottilaitokseen. Asiakas huomasi, että yhden vaihtovaiheista voi jättää pois, minkä seurauksena vuosituotanto kasvoi yli 6 %.

Monissa prosesseissa aktiivisia lääkeaineita tuotetaan kiteyttämällä nestemäisestä faasista. Tämän prosessin tarkoituksena on maksimoida helposti käsiteltävien korkealaatuisten puhtaiden kiteiden tuotanto ja välttää hienojakoisten hiukkasten ja kasautumien muodostuminen varmistamalla hyvä hiukkaskokojakauma. Tämän voi saavuttaa pitämällä pitoisuus ja lämpötila liukoisuuskäyrän yläpuolella tai ylikylläisyystasolla. Pitoisuuden jatkuva valvonta tuo merkittäviä etuja kiteytymisen hallintaan, sillä kiteet tai kuplat eivät vaikuta tähän menetelmään, vaan emäliuoksen pitoisuuden valvonta on yksinkertaista. Emäliuoksen kylläisyyden valvonnan avulla on myös mahdollista selvittää optimaalinen kiteyttämispiste.

Tuotetut kiteet on tavallisesti pestävä liuottimella epäpuhtauksien ja emäliuosjäämien poistamiseksi suodoskakusta. Tuottavuuden maksimoimiseksi ja tuotteiden liukenemisen välttämiseksi prosessia on valvottava tarkasti. Suodoksen taitekerroinmittauksella on mahdollista määrittää suodoskakun pesun oikea lopetusaika. Tämä auttaa maksimoimaan tuotantoa, säästää aikaa ja ehkäisee liuottimien liikakäyttöä. Nämä mittaukset mahdollistavat myös puhtaiden ja aktiivisella lääkeaineella kyllästettyjen liuottimien erottelun sekä eri liuottimien erottelun. Jos pesuprosessin lopussa taitekertoimen arvo on lähempänä kylläistä arvoa kuin puhtaan liuottimen arvoa, tämä tarkoittaa, että osa tuotteesta on pesty pois ja prosessia on syytä korjata.

Yhteenveto

Lääkkeiden kriittiset laatumääritteet ja niihin vaikuttavat tuotannon muuttujat on tunnistettava, jotta voidaan määrittää hyväksyttävät poikkeamatoleranssit sekä oikeat PAT-työkalut valvontaa ja hallintaa varten. Taitekerroinmittaus tarjoaa yksinkertaisen mutta erittäin hyödyllisen työkalun aktiivisten lääkeaineiden tuotantoprosessin kehittämiseen ja itse tuotantoon. Se antaa arvokasta tietoa tärkeimmistä prosesseista, helpottaa optimointia ja prosessinohjausta ja auttaa toimittamaan virheettömiä, luotettavia ja laadultaan tasaisia tuotteita.

Vaisalan taitekerroinmittalaitteet ovat alun perin K-Patents Oy:n lääketeollisuuden sovelluksia varten kehittämiä. Ne ovat täysin skaalautuvia, joten lääkkeiden kehityksessä ja prosessisuunnittelussa voidaan siirtyä sujuvasti laboratoriovaiheesta täysimittaiseen tuotantoon.