开发和制造可精确复制的API

多种不同工业领域都使用折射率 (RI) 来确定液体中的固溶物水平。这在实验室级别、小规模试验厂级别和药品生产加工厂中的工业级别的原料药 (API) 开发和制造中是重要但相对较新的测量。

背景

随着 API 的制造商不断实施 FDA 的过程分析技术 (PAT) 并且尽力遵从 GMP 指导原则，针对持续工艺过程监测的要求也水涨船高。实时数据为工艺过程设计、控制、故障排除和优化以及质量控制和成本节约提供深入的信息和机会。

RI 是用于 PAT 的一种工具，能够提供在制药工艺过程的设计、分析和控制中起到帮助作用的足够的工艺过程理解。例如，可以使用通过 RI 测量收集的数据来确定和设置用于关键过程参数 (CPP) 的偏差容限，它们对最终药物的质量和安全有着直接影响。

为使测量技术适合制药工艺过程，有许多基本要求。首先，文档应该可供确定是否满足规范和性能条件，以及可供确认所有材料均为制药等级、经过了相应测试并且可溯源。其次，测量应该是准确、可靠和易于扩展的。所使用的技术和设备必须相同，并且能够提供可使在实验室、试验或完整规模更容易进行过程验证的可重复数据。第三，应该保护数据真实性，所有测量结果都以电子方式永久存储，并且任何增加或改动都可以跟踪和归因。最后，应该提供可追溯的校准证据，以及定期的、记录在案的性能验证。

折射率原理

折光仪通过利用光学原理测量溶液的折射率 (nD) 和温度来测定固溶物的浓度。RI 测量基于光在过程媒介中的折射，称为反射的临界角，并且将黄色 LED 光源与相同波长 (580 nm) 一起使用作为钠 D 线（因此为 nD）。对浓度进行计算，并且需要考虑预先定义的过程条件。因此，维萨拉的折光仪提供工厂校准，以便满足特定的过程要求。这些仪表还能够提供不同程度的测量，例如 Brix、液体密度或浓度（按权重）。

重要的是，光的折射不会受到颗粒、气泡、晶体或色彩的影响，因此，可以在多种不同的溶液中采用 RI 仪表以便标识液体，以及监测化学物、溶剂和液体药品的浓度。

制药工艺中 RI 的优势

一般来说，RI 的监测可以提高对工艺过程条件的理解，缩短药物开发时间，增加产量和稳定性，改进产品质量，以及展现对法规的遵从。制药商需要展现从药物发现到量产的工艺过程验证；这可以通过 RI 测量来实现，它提供可用于在任何程度进行验证的独有的工艺过程图谱。

所有溶液都具有一个特定的 RI 值，该值将随着反应的继续进行而发生变化。这意味着 RI 监测可以提供反应和提取过程的内情以及化学活性成分。因此，可以利用 RI 中的变化来跟踪反应的进展情况，以及确定结束点。例如，如果从植物之类的自然材料提取产品，则可以利用 RI 测量结果来确定完成提取的较佳时间。

在某些工艺过程中，需要执行溶剂交换以便促进蒸馏之类的后续过程。在此工艺过程的不同步骤期间应该维持原始溶剂和交换溶剂的正确混合，并且 RI 监测十分适合于此应用。例如，维萨拉的一个客户在溶剂交换操作从实验室扩展到试验工厂期间利用了 RI 监测，并且发现其中一个交换步骤可以省去，这导致了产出增加超过 6%。

许多工艺过程都通过从液态的结晶来生成 API。这一工艺过程旨在尽量提高易于处理的高质量纯晶体的产量，同时通过确保良好的颗粒大小分布，避免出现粉状物和聚合物。这可以通过将浓度和温度保持在高于可溶度曲线或过饱和水平来实现。由 RI 提供的对浓度的持续监测为结晶控制带来很大好处，因为该方法不会受到晶体或气泡的影响，因此母液浓度的选择性监测十分简单。通过监测母液饱和度，还可以确定最佳培育点。

通常需要用溶剂清洗生成的晶体，以便从滤饼中去除杂质和任何残余母液。必须仔细对这一过程进行控制，以便最大程度提高产量和避免产品溶解。通过监测滤液的 RI，可以确定滤饼清洗的结束点，有助于尽量提高产出、节省时间和避免使用过多的溶剂。这些测量还支持通过 API 区分清洁的溶剂和饱和的溶剂，以及区分不同的溶剂。这意味着在清洗过程结束时，如果 RI 值与纯溶剂值相比更接近饱和值，则某些产品必须已经清洗出来，指示需要进行工艺过程修正。

总结

必须确定药物的关键质量特性以及对这些特性会产生影响的生产变因，从而设定可接受的偏差容限和定义用于监控的正确 PAT 工具。在 API 生产工艺过程的开发和操作中，RI 测量代表了一种简单但价值巨大的工具，可为关键工艺过程提供宝贵的深化信息，并且简化优化和工艺过程控制，以便提供精确、可靠且可重复的产品。

维萨拉 RI 仪表最初是由 K-Patents 开发的，设计用于制药行业中的应用，具备完全可扩展性，因此，药物开发和工艺过程设计可以无缝地从实验室扩展到全规模量产。