维萨拉高级 GxP 法规专业人员 Paul Daniel 经常遇到有关验证的问题。大多数问题对于 GxP 监管行业中的其他人来说都是常见问题，可以使用之前的文章中已经发布的材料容易地回答。但有时，我们会遇到新问题。

在本文中，Paul 回答了一个他以前从未遇到过的问题。为了确保回答合理，他联系了一位在生命科学验证方面拥有数十年经验的验证专家。有时候人多智广，尤其是遇到特殊问题时。 

鉴于此，我们邀请您参加“验证：有问必答”网络研讨会。Axis Consulting 的 Josh Keenan 将与 Paul 一起主持本次研讨会，他们将一起尝试回答有关 GxP 合规性验证的问题。了解详情并注册...

M.写道：

Paul，您好：
 
我最近在观看您的一个网络研讨会，我有一个与季节变化对温控空间的影响有关的问题。在我们公司，我们根据适用于时间和温度敏感型药品贮存区域温度动态分布验证的 WHO 建模指南，在仓库中进行了夏季和冬季温度动态分布验证研究。通过这些温度动态分布验证活动，我们发现，在夏季条件下使用 22.2 °C 的温度设置点，在冬季条件下使用 22.8 °C 的温度设置点可以理想地控制室温。我们通常通过一个经过验证的温度设置点来控制我们的温度敏感型贮存场所，所以我想知道您对设置两个设置点（一个用于冬季条件，一个用于夏季条件）的适宜性是否有任何想法。如果有，我们是否应该在肩部月份（4 月和 10 月）以程序化的方式在这两个设置点之间进行切换。如果您能就此提供任何见解，我将不胜感谢。
 
谢谢，
M

Paul 写道： 

感谢您与我联系！我想我可以回答，但我还想与曾经和我一起编辑 ISPE 受控温度试验箱良好实践指南新版本的一位同事核对一下。希望我们两人的共同参与能给您的问题提供更全面的解答。 
 
就我而言，在理想情况下，我们将始终只需要单一的全年设置点。显然，正如您所发现的，现实更加复杂。我想知道您是否能够确定 72 °F 的设置点对于冬天来说会不会温度太低？或者 73 °F 的设置点对于夏天来说会不会温度太高？我猜您在这方面应该还是一筹莫展，否则我们就不会进行这次交流了。您能找到 72.5 °F 的折衷方案吗？我的意思是，1 华氏度是半摄氏度。这真的是一个很小的差异，可能小于控制传感器的仪表误差。 
 
您是否有让暖通空调专家查看能否调整暖通空调系统，以便您可以使用单个设置点进行操作？您可能已经这样做过了，我只是想确认下...
 
我没有遇到过仓库在操作过程中根据季节变更设置点的情况，但这并不意味这不可行。我看到过一家公司以这种方式使用培养箱。不是设置点的季节性变化，而是设置点基于产品规格频繁变化。为了支持设置点的变化，他们在每个设置点对每个装置进行了动态分布验证。当需要校准温度探头时，他们向维萨拉表达了他们的疑虑。如您所料，只有超出常规的宽广范围才能满足他们这么多的设置点的需求。
 
不过对于您的仓库，在我看来，以程序化的方式切换到季节性设置点将是可行的方法。我的直觉告诉我需要将这一切换与其他已经安排好的事件联系起来，例如 PM 或校准。或许您可以将其作为变更控制的一部分来完成，以确保正确进行跟踪。
 
我以程序化方式进行这一切换的直觉源于我在仓库动态分布验证方面的经验。季节性地更改设置点是一种不寻常的现象，而不寻常的现象往往会引起审核人员的提问。为了在审核期间回答提问，理想的准备工作是制定相关程序。 

让我们与 ISPE 良好实践指南的编辑同事 D 核对一下。

D 写道：

Paul 和 M.，你们好：

感谢让我参与这次讨论。首先，Paul 和我同意，仓库中通常没有必要更改设置点，并且他提出了几个优点。 根据我的经验，我不必针对冬季或夏季应用而更改试验箱设置。但为了全面披露，我只管理了几个位于外面并用于贮存 GMP 产品的试验箱，因此不需要调整。

以下是我会考虑的几个因素： 

•   测试验收标准是什么？根据 USP，温度可以为 15 °C 到 30 °C，或者，如果是为了确保药物稳定性，温度偏差可以为 ±2 °C。我提出这个问题的原因是：根据测试验收标准，设置点变化一度是否会使其不超出规范，或者您是否只是注意到趋势看起来不同并且想要进行补偿，以便提高允许的温度警报限值？ 

•   探头位于何处？如果它们过于靠近墙壁或天花板，可能会导致读数不同。热断层位置将在墙壁上移动，如果传感器过于靠近，可能会影响读数。

如前所述，1 度的温度偏差很小。如果我们考虑所用传感器的测量不确定度，总可读温度是否仍然为 1 °C？

这是一个有趣的问题，所以我打电话给我的一个拥有并经营一家试验箱制造公司的朋友，向他提出了这个问题。他说他没有遇到过这个问题。他制造的试验箱符合 GMP 和其他监管要求，而且他的想法和我一样；这种结果可能由多种因素造成。

1.    传感器放置
2.   空气供应源
3.   空气速度
4.   试验箱负载

话虽如此，如果您必须按季节更改设置点，我和 Paul 有相同的顾虑：从审核的角度来看，GxP 相关应用中的任何不常见活动都会造成麻烦。我的建议如下： 

a.    确定何时以及使用何种设置进行温度动态分布研究。审核界的一些人认为，如果您更改设置点或任何其他设置，则必须对试验箱重新进行动态分布验证。这可能取决于允许进行多大的更改。有人说，将设置点更改一度不会有太大的不同。这将取决于测试验收限制的跨度有多大。 

我在一家大型制药商工作了近 30 年，是开发稳定性、参考标准和实验室设备的主要审核联系人。如果我必须更改试验箱的条件，我会在更改之前对其进行动态分布验证，以便我可以进行“覆盖”从该条件开始到该条件结束的整个过程的测试，然后更改设置点或进行所需的任何其他调整。之后，我会对它重新进行动态分布验证。如果第一次测试失败，我需要提交偏差以证明样本是安全的。如果第二次测试失败...实际上不可能失败，因为在开始测试之前，您可以根据需要对试验箱进行任何操作。我甚至会在测试试验箱时收集数据。

b.    如果您想在设置点之间来回切换而不每次都进行动态分布验证，您可以在当前温度下对试验箱进行动态分布验证，然后等到季节变化后再重新进行动态分布验证。对此，我的问题是，您怎么知道它会变得多冷或多热，以及这将如何影响试验箱内的温度？

c.    连续动态分布验证：我以前没有尝试过，但如果您连续进行动态分布验证并使所有传感器都发出警报，我认为您可以证明所有设置更改都是合理的，因为您始终知道它们是否在限制范围内。维萨拉将举办一次连续动态分布验证网络研讨会，Paul 将在网络研讨会上说明其工作原理。

根据我的经验，审核人员主要关注您是否按照试验箱制造商的建议使用试验箱，以及产品和样本是否贮存在要求的温度下。确保校准并记录所有传感器。

再次感谢 Paul 让我参与讨论 – 这是个棘手的问题！

顺致商祺！
D.

M. 回复道：

朋友们，非常感谢你们的详细回复。 更具体地说，我们正在大型仓库中进行确认水准的温度动态分布验证，以实现 20-25 °C 而不是中间用途试验箱的受控贮存。 

按照 USP 准则，我们确实允许偏离，但总的来说，在为期一周的夏季和冬季动态分布验证研究中，我们将所有传感器（每个数据点）均保持在 20-25 °C 之间。 我们允许可解释的偏离（例如坞门打开）或其他短于一小时的短偏离。

我们遇到的问题是，我们在一些存储空间中布置的几个传感器始终在冬季降至 20 °C 以下，或在夏季升至 25 °C 以上。过去，我们的设施组只是季节性地移动恒温器，以便在夏季时使温度更凉爽一点，在冬季时使温度更温暖一点（在范围内），从而避免出现超出范围波动的热点/冷点。 

我们有较旧的仓库和空气处理设备。正如您建议的那样，我们一直要求他们锁定设置点，从而将其视为合格，三年内不需要重新进行动态分布验证。 当他们更改设置点时，我一直要求进行新的动态分布验证研究。  

为了符合 USP <659> 包装和贮存要求，我们尽量避免在任何数据点出现“神奇”的 25 °C，并且我们需要进行平均动力学温度计算，这没有任何明确的说明或验收标准。   

在与你们两人进行这次讨论之后，我将继续争取使用单一设置点和改进的气流或隔热层以减轻季节性波动。 

再次感谢！
M.