Questo articolo è il terzo di una serie in tre parti su come i rifrattometri Vaisala aiutano a ottimizzare la produzione di API. La prima parte ha esplorato l'ottimizzazione dello scambio di solventi utilizzando i dati dei trend di misura dell’indice di rifrazione (IR), mentre la seconda ha trattato il controllo della cristallizzazione con l'IR.

In molti impianti API, il lavaggio del pannello filtrante (o torta) costituisce un punto critico del processo produttivo. Dopo la cristallizzazione, l'API deve essere separato dalla fase liquida e pulito, di solito tramite il lavaggio della torta filtrante utilizzando un solvente. L'obiettivo è semplice: rimuovere la soluzione madre residua dai cristalli per ottenere un prodotto puro, senza compromettere la resa. La sfida consiste nell'ottimizzare la quantità del solvente: sufficiente per raggiungere la purezza, ma non al punto da sprecare tempo, materiali o prodotto.

Indice di rifrazione come strumento PAT

La misura dell’indice di rifrazione supporta un approccio Quality by Design aiutando a identificare i parametri critici di processo:

• Quale tipo di lavaggio utilizzare?
• Quanto solvente è necessario?
• Quali parametri influenzano maggiormente la qualità e la resa?

Durante lo sviluppo, l'indice di rifrazione può anche essere usato per confrontare i solventi per individuare quello che assicura un lavaggio efficace e riduce la solubilità degli ingredienti farmaceutici attivi (API).

Customer case: ottimizzazione dei solventi guidata dai dati

Un cliente di Vaisala ha utilizzato l'indice di rifrazione per valutare le proprie prestazioni di lavaggio e determinare se fosse davvero necessario uno strumento di controllo dei processi. In laboratorio, un rifrattometro VAISALA misurava la concentrazione del liquido dopo il lavaggio, mentre una bilancia registrava la quantità di solvente utilizzata. Tracciando il volume del solvente in funzione dell'IR si è ottenuto un chiaro profilo di processo:

• Fase di spostamento: l'IR rimane costante mentre la soluzione madre viene spinta fuori.
• Fase di miscelazione: l'IR cambia man mano che il solvente di lavaggio rimuove impurità residue.
• Fase di completamento: l'IR si stabilizza, segnalando la fine del lavaggio efficace.

Il team ha inoltre testato diversi solventi, misurando l'IR di ciascuno sia allo stato puro che in condizioni di saturazione con gli API. Questo ha rivelato se il lavaggio terminava con un solvente effettivamente pulito, oppure con un solvente già vicino alla saturazione, rischiando la perdita di prodotto.

Risultati principali

• Solvente a bassa solubilità: lavaggio inefficace e cristalli non completamente puliti.
• Solvente ad alta solubilità: dissoluzione delle particelle fini, formazione di canali preferenziali e lavaggio inefficace.
• I dati dell'IR hanno confermato che la scelta del solvente può sia proteggere la resa sia causare perdite di prodotto.

Conclusione

Questi test hanno costituito una solida prova di fattibilità, permettendo al cliente di passare in modo efficiente alla fase pilota. È stato concluso che la misura dell’indice di rifrazione (IR) rappresenta uno strumento prezioso, riproducibile e ricco di dati per ottimizzare il lavaggio della torta filtrante, non solo nello sviluppo dei processi in laboratorio e nel loro scale-up, ma anche come strumento di controllo in tempo reale durante la produzione. Monitorando il momento in cui la misura dell’indice di rifrazione (IR) si stabilizza, gli operatori possono determinare con precisione il completamento del lavaggio, riducendo l’uso superfluo di solvente, i tempi di processo e prevenendo il sovralavaggio. I rifrattometri Vaisala supportano sia l'ottimizzazione dei processi basata sui dati sia un controllo dei processi efficiente e convalidato.

Per saperne di più sulla misura dell'indice di rifrazione per ottimizzare il lavaggio della torta filtrante, guarda la nostra nota applicativa.

Questo blog è il secondo di una serie di tre su come i rifrattometri Vaisala possono ottimizzare i processi di produzione dei principi attivi farmaceutici. Vedi il primo blog: "Ottimizzazione dei processi di scambio di solventi attraverso l’analisi dei trend dell’indice di rifrazione". 

La cristallizzazione è un metodo importante impiegato nella produzione farmaceutica per purificare, recuperare e separare il principio attivo farmaceutico da un solvente. Consiste nella separazione del principio attivo in forma solida pura mediante il raffreddamento di una soluzione contenente il farmaco. Questo metodo svolge un ruolo fondamentale nei processi farmaceutici poiché la maggior parte dei principi attivi viene prodotta in forma cristallina. Inoltre, la cristallizzazione influisce sulla qualità e sulla sicurezza del prodotto farmaceutico finale.

Il controllo della cristallizzazione è importante perché consente di ottenere in modo costante cristalli con le proprietà desiderate, come la distribuzione dimensionale delle particelle (PSD). Queste proprietà sono, a loro volta, importanti per l'efficacia e la stabilità dei prodotti farmaceutici. Ad esempio, la dimensione delle particelle del farmaco può influire su biodisponibilità, solubilità e velocità di dissoluzione, con conseguenze sull'effetto terapeutico. Qualsiasi deviazione dalle condizioni di raffreddamento influirà sulla qualità del prodotto e sulla lavorabilità a valle dei cristalli.

Per controllare la qualità dei cristalli e la distribuzione dimensionale delle particelle si utilizzano diverse tecniche, come il controllo della velocità di raffreddamento, l'inoculazione e la sovrasaturazione. Le misure dell'indice di rifrazione forniscono valori di concentrazione selettivi dell'acqua madre e sono affidabili per monitorare, in tempo reale, la sovrasaturazione e facilitare il controllo della cristallizzazione.

Ottenere una cristallizzazione controllata con il monitoraggio della sovrasaturazione e dell'indice di rifrazione

I rifrattometri di processo Vaisala vengono comunemente utilizzati per controllare la cristallizzazione tramite il monitoraggio della sovrasaturazione. L'obiettivo è quello di agevolare il controllo della cristallizzazione e della distribuzione dimensionale delle particelle monitorando la concentrazione dell'acqua madre durante la pre-concentrazione e la cristallizzazione.

La sovrasaturazione, ovvero lo stato in cui la concentrazione dei soluti in una soluzione supera il punto di saturazione in equilibrio, è fondamentale per la crescita e la nucleazione dei cristalli. Per controllare la cristallizzazione e ottenere una distribuzione dimensionale delle particelle ottimale, la concentrazione della soluzione viene mantenuta idealmente vicino alla curva di solubilità nella zona metastabile. Se la velocità di raffreddamento supera il punto ideale di saturazione, la soluzione oltrepassa la curva di supersolubilità, entrando in una zona instabile in cui la cristallizzazione avviene in modo rapido e spontaneo. Quando si arriva a questo punto, non è più possibile controllare le dimensioni dei cristalli. Il controllo della concentrazione dei soluti consente di controllare il grado di sovrasaturazione, che può influire sulla distribuzione dimensionale delle particelle durante la cristallizzazione.

In uno dei casi di nostri clienti, l'utilizzo dell'indice di rifrazione è stato utile fin dalle prime fasi di sviluppo per studiare le condizioni di cristallizzazione e sviluppare profili di cristallizzazione per raffreddamento. Nei loro test, gli scienziati hanno utilizzato le misure dell'indice di rifrazione per comprendere il processo di cristallizzazione per raffreddamento di un determinato principio attivo. Queste le loro osservazioni: 

"Il processo di cristallizzazione è chiaramente visibile nei dati del rifrattometro. Durante la concentrazione del liquido, l'indice di rifrazione aumenta finché non raggiunge la saturazione, quindi scende rapidamente mentre il soluto passa dallo stato liquido alla cristallizzazione. È possibile osservare l'inizio esatto di questa fase".

L'indice di rifrazione è una misura selettiva della concentrazione di un liquido, ideale per il monitoraggio della sovrasaturazione durante le operazioni di cristallizzazione. Secondo il nostro cliente, i valori dell'indice di rifrazione sono utili per ottenere un maggiore controllo sulla distribuzione dimensionale delle particelle, mostrando un'elevata affidabilità di misura anche in presenza di materiale solido sospeso (durante la formazione dei cristalli) e bolle di gas.

"L'indice di rifrazione è una misura selettiva della concentrazione di un liquido, ideale per monitorare la sovrasaturazione durante le operazioni di cristallizzazione".

Il cliente ha anche utilizzato l'indice di rifrazione per ottenere dati scientifici rilevanti per lo studio della cristallizzazione, come la solubilità, permettendo di creare curve di solubilità e profili di cristallizzazione necessari per determinare le condizioni di cristallizzazione ideali. Il cliente ci spiega: "Quando il controllo avviene tramite sovrasaturazione, l'obiettivo è quello di ottenere una curva di saturazione il più possibile allineata alla curva di solubilità. Questo indica che la cristallizzazione è avvenuta in modo più controllato, vicino alla zona metastabile, ed è proprio ciò che possiamo osservare con il rifrattometro di processo".

Le misurazioni continue in tempo reale eseguite con il rifrattometro di processo Vaisala permettono di ottenere informazioni utili per controllare la qualità e le dimensioni dei cristalli, migliorando la qualità e l'efficacia del prodotto farmaceutico finale. Inoltre, il controllo efficace della cristallizzazione ha un impatto positivo sulle operazioni a valle, ad esempio la filtrazione. Nel nostro prossimo blog esploreremo come utilizzare la misura dell'indice di rifrazione per progettare e ottimizzare le operazioni di lavaggio della torta di filtrazione. 

Ti diamo il benvenuto al secondo di tre blog di domande e risposte in cui gli esperti del settore Kevin Green di Vaisala e Dave Lobach di Rocky Mountain Instrumentation rispondono alle domande del nostro webinar, "Come migliorare l'efficienza: approfondimenti sull'indice di rifrazione per applicazioni di misurazione della concentrazione nell'industria chimica". È disponibile anche il primo blog di domande e risposte: "Sistemi di lavaggio del prisma e rifrattometri nelle applicazioni chimiche."

Se non hai seguito il webinar live, è disponibile la registrazione.

In questo secondo blog, Kevin e Dave illustrano i dettagli della misurazione dell'indice di rifrazione nelle applicazioni con acido solforico. Di seguito trovi la nota applicativa completa. 

Domanda:  È possibile misurare gli oli solubili in acido (ASO) nell'alchilazione, oltre all'acido solforico (H₂SO₄)?  

Risposta:  I rifrattometri sono molto efficaci nei processi di alchilazione per la misurazione di acidi come l'H₂SO₄. Possono monitorare la concentrazione di acidi prima e dopo il reattore e non sono influenzati dagli oli solubili in acido (ASO). Ciò garantisce misurazioni accurate e un controllo efficiente del processo.

Domanda: Per le misurazioni in mezzi aggressivi come l'H₂SO₄, si verifica un degrado dello strumento o una riduzione della precisione con il tempo di esposizione? Se sì, quali sono le procedure di manutenzione consigliate?  

Risposta: Quando si impiegano mezzi aggressivi come l'acido solforico è opportuno considerare l'eventuale degrado. Sebbene il prisma sia resistente all'H₂SO₄, si consiglia di utilizzare 316SS in concentrazioni superiori al 90%. Per applicazioni più aggressive, consigliamo di prendere in considerazione le leghe avanzate, come Hastelloy o Alloy 20. La manutenzione costante e l'attenta selezione dei materiali sono essenziali per garantire la longevità e la precisione dello strumento.

Domanda: Per le concentrazioni di H₂SO₄ da 0 a 80% e da 85 a 100%, è necessario utilizzare due rifrattometri? E per le concentrazioni da 80% a 85%?  

Risposta: È preferibile utilizzare due rifrattometri per le concentrazioni di acido solforico da 0 a 80% e da 85 a 100% data la curva dell'indice di rifrazione non lineare, che diventa negativa tra 80% e 100%. Questo approccio consente di ottenere una precisione migliore, risolvendo le problematiche di misurazione tipiche di questi intervalli di concentrazione.

Per approfondire ulteriormente le informazioni fornite dagli esperti e saperne di più sulle applicazioni con acido solforico e indice di rifrazione nell'industria chimica, contatta Vaisala.
 

In questo blog, Kevin Green di Vaisala e Dave Lobach di Rocky Mountain Instrumentation rispondono a diverse domande poste durante il webinar "Come migliorare l'efficienza: approfondimenti sull'indice di rifrazione per applicazioni di misurazione della concentrazione nell'industria chimica".  Se non hai ancora visto il webinar, puoi guardarne la registrazione. 

Domanda: Per i rifrattometri è necessario un sistema di lavaggio del prisma?

Risposta: Una domanda frequente per diverse applicazioni chimiche impegnative è la necessità del sistema di lavaggio del prisma. Si tratta di un sistema spesso necessario in presenza di accumuli o depositi in tubazioni o recipienti che richiedono una manutenzione regolare. È fondamentale capire se un sistema di questo tipo è necessario per garantire l'efficienza e la durata dell'attrezzatura. Per valutare l'esigenza di un sistema di lavaggio del prisma per un rifrattometro nelle applicazioni chimiche occorre determinare se sono presenti accumuli o depositi.

Quando si decide di sostituire le misurazioni di pH o conduttività con l'indice di rifrazione, spesso si può capire se occorre un sistema di lavaggio del prisma considerando le condizioni del processo e i requisiti di manutenzione delle sonde esistenti.

Per ulteriori informazioni, consulta il blog su questo argomento: "Come il lavaggio del prisma dei rifrattometri nelle applicazioni più impegnative può costituire un vantaggio competitivo".

Domanda: L'angolo critico cambia con la concentrazione o è determinato dal prisma? 

Risposta:  L'angolo critico varia a seconda della concentrazione della soluzione. Inoltre, il numero di sfaccettature e i loro angoli di taglio nel prisma determinano l'intervallo dell'indice di rifrazione. Questa relazione è essenziale per misurazioni precise e prestazioni ottimali dei rifrattometri. Per saperne di più sulle specifiche meccaniche del prisma, consulta questa scheda tecnica. 

Domanda: Quanti rifrattometri è possibile collegare a un trasmettitore Indigo? 

Risposta: Quando si tratta di integrare i sensori di indice di rifrazione ai trasmettitori, è possibile collegare due sensori Polaris di Vaisala a un singolo trasmettitore Indigo520 Vaisala. Ogni unità Indigo è dotata di comunicazione digitale Modbus TCP/IP o quattro uscite analogiche utilizzabili per misurazioni sia dell'indice di rifrazione che della temperatura. Grazie a questa flessibilità si ha un monitoraggio e un controllo completi in vari processi industriali.

Domanda: È possibile monitorare la quantità di solidi non disciolti monitorando il lato buio del riflesso? (ossia il numero di punti o la luminosità) 

Risposta: I rifrattometri misurano la concentrazione totale di solidi disciolti, mentre i solidi non disciolti si misurano generalmente con uno strumento di densità. Questa misurazione può quindi essere utilizzata per determinare la quantità di prodotto insolubile presente nel processo.

Domanda: È possibile utilizzare la misurazione dell'indice di rifrazione nelle miscele di liquami di idrocarburi e polveri minerali? 

Risposta: La refrattometria è uno strumento utile per analizzare le miscele di liquami di idrocarburi e polveri minerali. Può valutare la viscosità degli idrocarburi ignorando i solidi nel processo. Fornendo informazioni dettagliate relative alla miscela di liquame chimico, i rifrattometri assicurano misurazioni precise e affidabili, essenziali per ottimizzare la produzione e garantire il controllo di qualità.

È disponibile una nota applicativa correlata: "Gas naturale liquefatto (GNL): identificazione degli idrocarburi liquidi"

Scopri di più sulla misurazione della concentrazione di liquidi per il controllo e l'ottimizzazione dei processi nelle applicazioni chimiche.

I processi chimici liquidi che traggono vantaggio dalle misurazioni dell'indice di rifrazione riguardano un'ampia gamma di sali all'interno dell'industria chimica, come nei prodotti chimici a base di acqua e petrolio. In tutti i settori, l’IR è rilevante per i prodotti chimici a base acquosa come glicoli, resine e polimeri; prodotti chimici petroliferi come plastica e solventi; e negli additivi industriali del petrolio, lubrificanti, cere e simili. 

In questo blog rispondiamo alle domande a cui non abbiamo avuto tempo di rispondere durante il nostro webinar "Misurazioni di liquidi in applicazioni chimiche impegnative: densità vs. concentrazione". Se non hai ancora guardato il webinar, puoi visualizzare la registrazione in qualsiasi momento.  

Domanda: In futuro sarà possibile misurare quantità molto piccole di acqua (livello ppm) nei solventi organici? Ciò sarebbe molto utile per applicazioni di chimica organica come la distillazione o l'evaporazione di solventi organici per rimuovere quanta più acqua possibile.

Risposta: Sì. Il rifrattometro Vaisala è in grado di misurare piccole quantità di acqua nei solventi se questi sono disciolti nella soluzione. Attualmente, il limite di rilevamento è di circa 100 ppm, ma dipende da parametri di processo come la temperatura del mezzo stesso.

Domanda: Mescoliamo due prodotti all'istante tramite miscelatori statici e pressione. Un rifrattometro in linea può aiutarci a determinare la percentuale di ciascun materiale presente durante l'intero processo di miscelazione? Attualmente preleviamo campioni all'inizio, a metà e alla fine del processo di miscelazione. Attualmente utilizziamo la gascromatografia per determinare la concentrazione di ciascun materiale in questi punti di campionamento, ma ciò può richiedere 1-2 ore per campione. 

Risposta: Sì. Possiamo calcolare il rapporto di concentrazione se conosciamo la concentrazione dei prodotti della miscela. Ti invitiamo a inviarci ulteriori informazioni sui tuoi prodotti chimici specifici e potremo verificarne l'idoneità in dettaglio.

Domanda: Esiste una correlazione tra la concentrazione e il pH dell'acido solforico residuo?

Risposta: Sì. Ti invitiamo a contattarci per parlare con un ingegnere applicativo e saperne di più. 

Domanda: Questo sensore può inviare un segnale da 4-20 mA a un dispositivo?

Risposta: I rifrattometri Vaisala Polaris sono dotati di uscite 4...20 mA e Modbus RTU integrate. 

Domanda: Vedo molte installazioni a flusso continuo. I rifrattometri Vaisala possono essere installati in un'applicazione a immersione in un serbatoio o in un altro recipiente?

Risposta: Sì. È possibile installare il rifrattometro in linea Vaisala Polaris direttamente su un serbatoio o recipiente. Disponiamo di collegamenti flangiati per sensori standard. Per ulteriori informazioni, consulta la pagina del prodotto PR53 GP. 

Domanda: Ricevo spesso domande sulla precisione comparata tra Coriolis e rifrattometri. Potete affrontare questa questione? 

Risposta: Sì, nel nostro eBook abbiamo una tabella completa che confronta le caratteristiche principali dei comuni metodi di misurazione dei liquidi: Coriolis, microonde, ultrasuoni e nucleare. Di seguito è riportata una parte della tabella. Per visualizzare l'intera tabella, compresi i confronti tra opzioni di installazione, temperatura di esercizio massima, pressione operativa, precisione tipica, stabilità a lungo termine, verifica e altro, scarica il PDF. 

Domanda: Le misurazioni dell'indice di rifrazione sono applicabili ai fluidi scuri?

Risposta: Sì. Poiché il rifrattometro misura la luce riflessa, il mezzo del processo può essere completamente scuro, trasparente o una via di mezzo. Questa è una delle proprietà uniche dei rifrattometri in linea e delle misurazioni dell'indice di rifrazione, che li rende flessibili nelle applicazioni di misurazione di prodotti chimici liquidi. 

Scopri di più sui rifrattometri Vaisala nei processi chimici liquidi.