Monitoraggio e controllo della cristallizzazione per raffreddamento nei processi di produzione dei principi attivi farmaceutici mediante misurazioni dell’indice di rifrazione

Questo blog è il secondo di una serie di tre su come i rifrattometri Vaisala possono ottimizzare i processi di produzione dei principi attivi farmaceutici. Vedi il primo blog: "Ottimizzazione dei processi di scambio di solventi attraverso l’analisi dei trend dell’indice di rifrazione". 

La cristallizzazione è un metodo importante impiegato nella produzione farmaceutica per purificare, recuperare e separare il principio attivo farmaceutico da un solvente. Consiste nella separazione del principio attivo in forma solida pura mediante il raffreddamento di una soluzione contenente il farmaco. Questo metodo svolge un ruolo fondamentale nei processi farmaceutici poiché la maggior parte dei principi attivi viene prodotta in forma cristallina. Inoltre, la cristallizzazione influisce sulla qualità e sulla sicurezza del prodotto farmaceutico finale.

Il controllo della cristallizzazione è importante perché consente di ottenere in modo costante cristalli con le proprietà desiderate, come la distribuzione dimensionale delle particelle (PSD). Queste proprietà sono, a loro volta, importanti per l'efficacia e la stabilità dei prodotti farmaceutici. Ad esempio, la dimensione delle particelle del farmaco può influire su biodisponibilità, solubilità e velocità di dissoluzione, con conseguenze sull'effetto terapeutico. Qualsiasi deviazione dalle condizioni di raffreddamento influirà sulla qualità del prodotto e sulla lavorabilità a valle dei cristalli.

Per controllare la qualità dei cristalli e la distribuzione dimensionale delle particelle si utilizzano diverse tecniche, come il controllo della velocità di raffreddamento, l'inoculazione e la sovrasaturazione. Le misure dell'indice di rifrazione forniscono valori di concentrazione selettivi dell'acqua madre e sono affidabili per monitorare, in tempo reale, la sovrasaturazione e facilitare il controllo della cristallizzazione.

Ottenere una cristallizzazione controllata con il monitoraggio della sovrasaturazione e dell'indice di rifrazione

I rifrattometri di processo Vaisala vengono comunemente utilizzati per controllare la cristallizzazione tramite il monitoraggio della sovrasaturazione. L'obiettivo è quello di agevolare il controllo della cristallizzazione e della distribuzione dimensionale delle particelle monitorando la concentrazione dell'acqua madre durante la pre-concentrazione e la cristallizzazione.

La sovrasaturazione, ovvero lo stato in cui la concentrazione dei soluti in una soluzione supera il punto di saturazione in equilibrio, è fondamentale per la crescita e la nucleazione dei cristalli. Per controllare la cristallizzazione e ottenere una distribuzione dimensionale delle particelle ottimale, la concentrazione della soluzione viene mantenuta idealmente vicino alla curva di solubilità nella zona metastabile. Se la velocità di raffreddamento supera il punto ideale di saturazione, la soluzione oltrepassa la curva di supersolubilità, entrando in una zona instabile in cui la cristallizzazione avviene in modo rapido e spontaneo. Quando si arriva a questo punto, non è più possibile controllare le dimensioni dei cristalli. Il controllo della concentrazione dei soluti consente di controllare il grado di sovrasaturazione, che può influire sulla distribuzione dimensionale delle particelle durante la cristallizzazione.

In uno dei casi di nostri clienti, l'utilizzo dell'indice di rifrazione è stato utile fin dalle prime fasi di sviluppo per studiare le condizioni di cristallizzazione e sviluppare profili di cristallizzazione per raffreddamento. Nei loro test, gli scienziati hanno utilizzato le misure dell'indice di rifrazione per comprendere il processo di cristallizzazione per raffreddamento di un determinato principio attivo. Queste le loro osservazioni: 

"Il processo di cristallizzazione è chiaramente visibile nei dati del rifrattometro. Durante la concentrazione del liquido, l'indice di rifrazione aumenta finché non raggiunge la saturazione, quindi scende rapidamente mentre il soluto passa dallo stato liquido alla cristallizzazione. È possibile osservare l'inizio esatto di questa fase".

L'indice di rifrazione è una misura selettiva della concentrazione di un liquido, ideale per il monitoraggio della sovrasaturazione durante le operazioni di cristallizzazione. Secondo il nostro cliente, i valori dell'indice di rifrazione sono utili per ottenere un maggiore controllo sulla distribuzione dimensionale delle particelle, mostrando un'elevata affidabilità di misura anche in presenza di materiale solido sospeso (durante la formazione dei cristalli) e bolle di gas.

"L'indice di rifrazione è una misura selettiva della concentrazione di un liquido, ideale per monitorare la sovrasaturazione durante le operazioni di cristallizzazione".

Il cliente ha anche utilizzato l'indice di rifrazione per ottenere dati scientifici rilevanti per lo studio della cristallizzazione, come la solubilità, permettendo di creare curve di solubilità e profili di cristallizzazione necessari per determinare le condizioni di cristallizzazione ideali. Il cliente ci spiega: "Quando il controllo avviene tramite sovrasaturazione, l'obiettivo è quello di ottenere una curva di saturazione il più possibile allineata alla curva di solubilità. Questo indica che la cristallizzazione è avvenuta in modo più controllato, vicino alla zona metastabile, ed è proprio ciò che possiamo osservare con il rifrattometro di processo".

Le misurazioni continue in tempo reale eseguite con il rifrattometro di processo Vaisala permettono di ottenere informazioni utili per controllare la qualità e le dimensioni dei cristalli, migliorando la qualità e l'efficacia del prodotto farmaceutico finale. Inoltre, il controllo efficace della cristallizzazione ha un impatto positivo sulle operazioni a valle, ad esempio la filtrazione. Nel nostro prossimo blog esploreremo come utilizzare la misura dell'indice di rifrazione per progettare e ottimizzare le operazioni di lavaggio della torta di filtrazione.