Dieser Artikel ist der dritte Teil unserer dreiteiligen Serie darüber, wie Vaisala-Refraktometer zur Optimierung der API-Herstellung beitragen. Die erste Folge behandelte die Optimierung des Lösemittelwechsels mithilfe von Brechungsindex-(RI)-Trenddaten, und die zweite behandelte die Kristallisationssteuerung mit RI.

In vielen API-Anlagen ist das Waschen von Filterkuchen ein Prozess-Engpass. Nach der Kristallisation muss das API von der flüssigen Phase getrennt und gereinigt werden – typischerweise durch Waschen des Filterkuchens mit einem Lösemittel. Das Ziel ist eindeutig: Die verbleibende Mutterlauge aus den Kristallen entfernen, um ein reines Produkt zu erhalten, ohne die Ausbeute zu beeinträchtigen. Die Herausforderung liegt darin, die Lösemittelmenge zu optimieren – genug, um Reinheit zu erreichen, aber nicht so viel, dass Zeit, Materialien oder Produkt verschwendet werden.

Refraktionsindex als PAT-Tool

Die RI-Messung unterstützt einen Quality by Design-Ansatz, indem sie hilft, kritische Prozessparameter zu identifizieren:

• Welches Waschverfahren sollte verwendet werden?
• Wie viel Lösemittel wird benötigt?
• Welche Parameter haben den größten Einfluss auf Qualität und Ausbeute?

Während der Entwicklungsphase kann RI auch Lösemittel vergleichen, um eines zu finden, das sowohl effektiv wäscht als auch die API-Löslichkeit minimiert.

Fallstudie: datenbasierte Lösemitteloptimierung

Ein Vaisala-Kunde verwendete RI, um seine Waschleistung zu evaluieren und festzustellen, ob ein Prozesssteuerungstool tatsächlich notwendig war. Im Labor maß ein Vaisala-Refraktometer die Flüssigkeitskonzentration nach dem Waschen, während eine Waage den Lösemittelverbrauch erfasste. Das Gegenüberstellen des Lösemittel-Volumens mit dem Brechungsindex (RI) ergab ein klares Prozessprofil:

• Verdrängungsphase: Der Brechungsindex (RI) bleibt konstant, während die Mutterlauge herausgedrängt wird.
• Mischphase: RI verändert sich, während das Waschlösemittel Restverunreinigungen entfernt.
• Abschlussphase: RI stabilisiert sich und signalisiert das Ende des effektiven Waschens.

Das Team testete außerdem verschiedene Lösemittel und maß den Brechungsindex (BI) jedes Lösemittels sowohl im reinen als auch im API-gesättigten Zustand. Dies zeigte, ob das Waschen mit wirklich sauberem Lösemittel endete – oder mit Lösemittel, das bereits nahe der Sättigung war und somit einen Produktverlust riskierte.

Wichtige Erkenntnisse

• Lösemittel mit geringer Löslichkeit: Ineffektives Waschen; Kristalle wurden nicht vollständig gereinigt.
• Hochlösliches Lösemittel: Auflösung feiner Partikel, wodurch bevorzugte Kanäle gebildet werden und das Waschen ineffizient wird.
• RI-Daten bestätigten, dass die Wahl des Lösemittels entweder den Ertrag schützen oder Produktverlust verursachen kann.

Ergebnis

Diese Tests stellten einen soliden Machbarkeitsnachweis dar und ermöglichten dem Kunden einen effizienten Übergang zum Pilotmaßstab. Sie kamen zu dem Schluss, dass der Brechungsindex (BI) ein wertvolles, reproduzierbares und datenumfassendes Tool zur Optimierung des Filterkuchenwaschens ist – nicht nur in der Laborprozessentwicklung und Prozesserweiterung, sondern auch als Echtzeitsteuerungstool in der Fertigung. Durch Überwachung, wann die BI-Messung stabil wird, können Operatoren sicher bestimmen, wann der Waschvorgang abgeschlossen ist, wodurch sowohl unnötige Lösemittelverwendung als auch Prozesszeit durch Vermeidung von Überspülungen reduziert werden. Vaisala Refraktometer unterstützen somit sowohl datenorientierte Prozessoptimierung als auch effiziente, validierte Prozesssteuerung.

In unserem Anwendungshinweis erfahren Sie mehr über Brechungsindexmessungen zur Optimierung des Filterkuchenwaschens.

Dieser Blog ist der zweite einer dreiteiligen Serie darüber, wie Vaisala Refraktometer Herstellungsprozesse von Arzneistoffen optimieren können. Siehe den ersten Blog: „Perfektionierung von Lösemitteltausch-Prozessen mittels Trenddaten aus Brechungsindizes“. 

Kristallisation ist eine wichtige Methode in der Arzneimittelherstellung, um den Arzneistoff aus einem Lösemittel zu reinigen, zurückzugewinnen und zu trennen. Dabei wird der Arzneistoff als reiner Feststoff durch Abkühlen einer Lösung (oder von Schlamm), die das Arzneimittel enthält, getrennt. Die Kristallisation spielt in pharmazeutischen Prozessen eine wesentliche Rolle, da die meisten Arzneistoffe in kristalliner Form hergestellt werden. Darüber hinaus hat die Kristallisation Auswirkungen auf die Qualität und Sicherheit des fertigen Arzneimittelprodukts.

Die Kristallisationssteuerung ist wichtig, da sie sicherstellt, dass Kristalle mit den gewünschten Eigenschaften, wie z. B. der Partikelgrößenverteilung, gleichbleibend hergestellt werden. Eigenschaften wie Partikelgrößenverteilung sind wiederum entscheidend für die Wirksamkeit und Stabilität pharmazeutischer Produkte. Beispielsweise kann die Größe von Arzneimittelpartikeln deren Bioverfügbarkeit, Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit beeinflussen, was wiederum Auswirkungen auf ihre therapeutische Wirkung haben kann. Jegliche Abweichungen von den Kühlungsbedingungen wirken sich auf die Produktqualität und die Weiterverarbeitungsfähigkeit der Kristalle aus.

Zur Steuerung der Kristallqualität und der Partikelgrößenverteilung werden verschiedene Techniken angewendet, wie die Steuerung der Abkühlrate, des Seeding und der Übersättigung. Brechungsindexmessungen bieten selektive Konzentrationsmessungen der Mutterlauge und eine zuverlässige Messung zur Verfolgung von Übersättigung in Echtzeit und zur Unterstützung der Kristallisationssteuerung.

Kontrollierte Kristallisation durch Übersättigungs- und Brechungsindexüberwachung

Die Kristallisationssteuerung durch Übersättigungsüberwachung ist eine gängige Anwendung für das Vaisala Prozessrefraktometer. Ziel ist es, die Steuerung der Kristallisation und der Partikelgrößenverteilung durch Überwachung der Konzentration der Mutterlaugenflüssigkeit während der Vorkonzentration und Kristallisation zu unterstützen.

Übersättigung ist der Zustand, in dem die Konzentration der gelösten Stoffe in einer Lösung ihren Gleichgewichtssättigungspunkt überschreitet. Sie regt Kristallwachstum und Keimbildung an. Um die Kristallisation zu steuern und eine gute Partikelgrößenverteilung zu erreichen, wird die Konzentration der Lösung idealerweise nahe der Löslichkeitskurve innerhalb der metastabilen Zone gehalten. Wenn die Abkühlrate den idealen Sättigungspunkt überschreitet, passiert die Lösung die Superlöslichkeitskurve und tritt in eine instabile Zone ein, in dem die Kristallisation spontan und schnell erfolgt. Sobald dies geschieht, können die Kristallgrößen nicht mehr gesteuert werden. Durch die Steuerung der Konzentration der gelösten Stoffe ist es möglich, den Grad der Übersättigung zu steuern, was die Partikelgrößenverteilung während der Kristallisation beeinflussen kann.

In einem unserer Anwendungsberichte war Brechungsindex bereits in der frühen Entwicklungsphase ein nützliches Hilfsmittel, um Kristallisationsbedingungen zu untersuchen und Kühlungskristallisationsprofile zu erstellen. In ihren Tests nutzten wissenschaftliche Fachleute Brechungsindexmessungen, um Erkenntnisse der Kühlungskristallisation eines bestimmten Arzneistoffes zu gewinnen. Sie stellten fest: 

„Der Kristallisationsprozess ist deutlich sichtbar in den Refraktometerdaten. Während sich die Flüssigkeit konzentriert, steigt der Brechungsindex an, bis er die Sättigung erreicht, und fällt dann schnell ab, während der gelöste Stoff von der flüssigen Phase in die feste Kristallphase übergeht. Der genaue Beginn der Kristallisation kann beobachtet werden.“

Der Brechungsindex ist eine selektive Messung der Flüssigkeitskonzentration und eignet sich daher ideal zur Überwachung von Übersättigung während Kristallisationsvorgängen. Unser Kunde kommt zu dem Schluss, dass sich Brechungsindexwerte als nützlich erwiesen haben, um eine bessere Steuerung der Partikelgrößenverteilung zu erreichen, da sie eine hohe Messzuverlässigkeit auch bei Vorhandensein von suspendiertem Feststoffmaterial (während der Kristallbildung) und Gasblasen aufweisen.

„Der Brechungsindex ist eine selektive Messung der Flüssigkeitskonzentration und eignet sich daher ideal zur Überwachung von Übersättigung während Kristallisationsvorgängen.“

RI wurde vom Kunden auch genutzt, um entsprechende wissenschaftliche Daten zur Untersuchung der Kristallisation, wie etwa der Löslichkeit, zu erhalten. RI diente dazu, Löslichkeitskurven und Kristallisationsprofile zu erstellen, die zur Bestimmung der idealen Kristallisationsbedingungen erforderlich sind. Unser Kunde erklärt: „Bei der Steuerung durch Übersättigung besteht das Ziel darin, eine Sättigungskurve zu erreichen, die eng mit der Löslichkeitskurve übereinstimmt. Dies deutet darauf hin, dass die Kristallisation kontrollierter stattgefunden hat, nahe der metastabilen Zone, und genau das können wir durch das Prozessrefraktometer erkennen.“

Das Vaisala Prozessrefraktometer bietet kontinuierliche Messungen in Echtzeit und umsetzbare Erkenntnisse, die zur Steuerung der Kristallqualität und -größe beitragen und letztendlich die Qualität und Wirksamkeit des endgültigen Arzneimittelprodukts verbessern. Darüber hinaus wirkt sich eine wirksame Kristallisationssteuerung positiv auf nachgelagerte Vorgänge wie Filtration aus. In unserem nächsten Blog untersuchen wir, wie Brechungsindexmessungen genutzt werden können, um das Waschen des Filterkuchens zu gestalten und zu optimieren. 

Willkommen zum zweiten Teil unserer dreiteiligen F&A-Blogserie, in der die Branchenexperten Kevin Green von Vaisala und Dave Lobach von Rocky Mountain Instrumentation Fragen aus unserem Webinar „Effizienzsteigerung: Erkenntnisse zum Brechungsindex für Konzentrationsanwendungen in der chemischen Industrie“ beantworten. Der erste unserer F&A-Blogs ist ebenfalls verfügbar: „Prismareinigungssysteme und Refraktometer in chemischen Anwendungen.“

Wenn Sie das Live-Webinar verpasst haben, können Sie sich immer noch die Aufzeichnung ansehen.

In diesem zweiten Blog konzentrieren sich Kevin Green und Dave Lobach auf die Nuancen der  Brechungsindexmessung bei Schwefelsäureanwendungen. Nachfolgend finden Sie einen vollständigen Anwendungshinweis. 

Frage:  Können wir bei der Alkylierung neben H₂SO₄ (Schwefelsäure) auch ASO (säurelösliche Öle) messen?  

Antwort:  Refraktometer sind in Alkylierungsprozessen äußerst effektiv zur Messung von Säuren wie H₂SO₄ geeignet. Sie können die Säurekonzentration vor und nach dem Reaktor überwachen und werden durch säurelösliche Öle (ASO) nicht beeinträchtigt. Dies gewährleistet genaue Messungen und eine effiziente Prozesssteuerung.

Frage: Kommt bei Messungen in aggressiven Medien wie H₂SO₄ mit der Einwirkungsdauer eine Verschlechterung des Instruments oder eine Abnahme der Messgenauigkeit zustande? Wenn ja, welche Wartungsverfahren werden empfohlen?  

Antwort: Beim Umgang mit aggressiven Medien wie Schwefelsäure sind Bedenken hinsichtlich der Verschlechterung berechtigt. Obwohl das Prisma selbst gegenüber H₂SO₄ beständig ist, wird die Verwendung von 316SS in Konzentrationen über 90 % empfohlen. Für aggressivere Anwendungen sollten exotische Metalle wie Hastelloy oder Alloy 20 in Betracht gezogen werden. Um die Langlebigkeit und Genauigkeit des Instruments zu gewährleisten, sind regelmäßige Wartung und sorgfältige Materialauswahl unabdingbar.

Frage: Müssen wir für H₂SO₄-Konzentrationen im Bereich von 0 bis 80 % und 85 bis 100 % zwei Refraktometer verwenden? Was ist mit dem Bereich zwischen 80 und 85 %?  

Antwort: Bei Schwefelsäurekonzentrationen von 0 bis 80 % und 85 bis 100 % empfiehlt sich der Einsatz von zwei Refraktometern aufgrund der nichtlinearen Brechungsindexkurve, die zwischen 80 und 100 % negativ wird. Dieser Ansatz verbessert die Genauigkeit, indem er die besonderen Messprobleme in diesen Konzentrationsbereichen angeht.

Kontaktieren Sie Vaisala, um neben diesen Facheinblicken Ihr Wissen über Schwefelsäureanwendungen mit Brechungsindex in der chemischen Industrie zu vertiefen.
 

In diesem Blog beantworten Kevin Green von Vaisala und Dave Lobach von Rocky Mountain Instrumentation mehrere Fragen, die während ihres Webinars „Effizienzsteigerung: Erkenntnisse zum Brechungsindex für Konzentrationsanwendungen in der chemischen Industrie“ gestellt wurden.  Wenn Sie das Webinar noch nicht gesehen haben, können Sie sich die Aufzeichnung ansehen. 

Frage: Benötigen Refraktometer ein Prismareinigungssystem?

Antwort: Eine häufige Frage, die bei verschiedenen anspruchsvollen chemischen Anwendungen auftaucht, ist die nach der Notwendigkeit von Prismareinigungssystemen. Diese Systeme werden oft benötigt, wenn sich in Rohrleitungen oder Behältern Ablagerungen bilden, die eine regelmäßige Wartung erfordern. Die Feststellung, ob ein Prismareinigungssystem erforderlich ist, ist für die Aufrechterhaltung der Effizienz und Langlebigkeit der Geräte entscheidend. Um die Notwendigkeit eines Prismareinigungssystems für Refraktometer in chemischen Anwendungen festzustellen, muss beurteilt werden, ob es zu Ablagerungen kommt.

Bei der Entscheidung, pH- oder Leitfähigkeitsmessungen durch Brechungsindexmessungen zu ersetzen, lässt sich die Notwendigkeit eines Prismareinigungssystems meistens aus den Prozessbedingungen und den Wartungsanforderungen der vorhandenen Sonden ableiten.

Weitere Informationen finden Sie in unserem Blog zu diesem Thema: „Wie mit der Reinigung des Refraktometerprismas in anspruchsvollen Umgebungen ein Wettbewerbsvorteil erzielt wird“.

Frage: Ändert sich der Grenzwinkel mit der Konzentration oder wird er durch das Prisma bestimmt? 

Antwort:  Der Grenzwinkel unterscheidet sich je nach Konzentration der Lösung. Darüber hinaus bestimmen die Anzahl der Facetten und die Winkel, in denen die Facetten im Prisma geschliffen sind, den Brechungsindexbereich. Diese Beziehung ist für genaue Messungen und eine optimale Leistung von Refraktometern entscheidend. Erfahren Sie mehr über die mechanischen Spezifikationen des Prismas in diesem Datenblatt. 

Frage: Wie viele Refraktometer können an einen Indigo Messwertgeber angeschlossen werden? 

Antwort: Wenn es um die Integration von Brechungsindexsensoren (RI) in Messwertgebern geht, können zwei Vaisala Polaris Sensoren an einen einzigen Vaisala Messwertgeber Indigo520 angeschlossen werden. Jede Indigo Einheit verfügt über eine digitale Modbus TCP/IP-Kommunikation oder vier analoge Ausgänge, die sowohl für RI- als auch für Temperaturmessungen genutzt werden können. Diese Flexibilität ermöglicht eine umfassende Überwachung und Steuerung verschiedener industrieller Prozesse.

Frage: Können wir die Menge ungelöster Feststoffe überwachen, indem wir die dunkle Seite der Reflexion messen? (D. h. die Anzahl der Stellen oder die Helligkeit.) 

Antwort: Während Refraktometer die Konzentration des Gehalts an echt gelösten Stoffen messen, werden ungelöste Feststoffe normalerweise mit einem Dichtemessgerät gemessen. Mit dieser Messung kann dann die Menge des im Prozess vorhandenen unlöslichen Produkts bestimmt werden.

Frage: Kann die Brechungsindexmessung in einer Aufschlämmung aus Kohlenwasserstoffen und Mineralpulvern verwendet werden? 

Antwort: Die Refraktometrie ist ein wertvolles Mittel bei der Analyse von Aufschlämmungen aus Kohlenwasserstoffen und Mineralpulvern. Sie kann die Viskosität von Kohlenwasserstoffen beurteilen und dabei die Feststoffe außer Acht lassen. Durch die Bereitstellung detaillierter Informationen über die chemische Aufschlämmung können Refraktometer präzise und zuverlässige Messungen ermöglichen, die für die Optimierung der Produktion und die Gewährleistung der Qualitätskontrolle wesentlich sind.

Es gibt einen entsprechenden Anwendungshinweis: „Erdgasflüssigkeiten: Identifizierung flüssiger Kohlenwasserstoffe“

Erfahren Sie mehr über die Messung der Flüssigkeitskonzentration zur Prozesssteuerung und -optimierung in chemischen Anwendungen.