Überwachung und Steuerung der Kühlungskristallisation in der Arzneistoffherstellung durch RI-Messungen

Dieser Blog ist der zweite einer dreiteiligen Serie darüber, wie Vaisala Refraktometer Herstellungsprozesse von Arzneistoffen optimieren können. Siehe den ersten Blog: „Perfektionierung von Lösemitteltausch-Prozessen mittels Trenddaten aus Brechungsindizes“. 

Kristallisation ist eine wichtige Methode in der Arzneimittelherstellung, um den Arzneistoff aus einem Lösemittel zu reinigen, zurückzugewinnen und zu trennen. Dabei wird der Arzneistoff als reiner Feststoff durch Abkühlen einer Lösung (oder von Schlamm), die das Arzneimittel enthält, getrennt. Die Kristallisation spielt in pharmazeutischen Prozessen eine wesentliche Rolle, da die meisten Arzneistoffe in kristalliner Form hergestellt werden. Darüber hinaus hat die Kristallisation Auswirkungen auf die Qualität und Sicherheit des fertigen Arzneimittelprodukts.

Die Kristallisationssteuerung ist wichtig, da sie sicherstellt, dass Kristalle mit den gewünschten Eigenschaften, wie z. B. der Partikelgrößenverteilung, gleichbleibend hergestellt werden. Eigenschaften wie Partikelgrößenverteilung sind wiederum entscheidend für die Wirksamkeit und Stabilität pharmazeutischer Produkte. Beispielsweise kann die Größe von Arzneimittelpartikeln deren Bioverfügbarkeit, Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit beeinflussen, was wiederum Auswirkungen auf ihre therapeutische Wirkung haben kann. Jegliche Abweichungen von den Kühlungsbedingungen wirken sich auf die Produktqualität und die Weiterverarbeitungsfähigkeit der Kristalle aus.

Zur Steuerung der Kristallqualität und der Partikelgrößenverteilung werden verschiedene Techniken angewendet, wie die Steuerung der Abkühlrate, des Seeding und der Übersättigung. Brechungsindexmessungen bieten selektive Konzentrationsmessungen der Mutterlauge und eine zuverlässige Messung zur Verfolgung von Übersättigung in Echtzeit und zur Unterstützung der Kristallisationssteuerung.

Kontrollierte Kristallisation durch Übersättigungs- und Brechungsindexüberwachung

Die Kristallisationssteuerung durch Übersättigungsüberwachung ist eine gängige Anwendung für das Vaisala Prozessrefraktometer. Ziel ist es, die Steuerung der Kristallisation und der Partikelgrößenverteilung durch Überwachung der Konzentration der Mutterlaugenflüssigkeit während der Vorkonzentration und Kristallisation zu unterstützen.

Übersättigung ist der Zustand, in dem die Konzentration der gelösten Stoffe in einer Lösung ihren Gleichgewichtssättigungspunkt überschreitet. Sie regt Kristallwachstum und Keimbildung an. Um die Kristallisation zu steuern und eine gute Partikelgrößenverteilung zu erreichen, wird die Konzentration der Lösung idealerweise nahe der Löslichkeitskurve innerhalb der metastabilen Zone gehalten. Wenn die Abkühlrate den idealen Sättigungspunkt überschreitet, passiert die Lösung die Superlöslichkeitskurve und tritt in eine instabile Zone ein, in dem die Kristallisation spontan und schnell erfolgt. Sobald dies geschieht, können die Kristallgrößen nicht mehr gesteuert werden. Durch die Steuerung der Konzentration der gelösten Stoffe ist es möglich, den Grad der Übersättigung zu steuern, was die Partikelgrößenverteilung während der Kristallisation beeinflussen kann.

In einem unserer Anwendungsberichte war Brechungsindex bereits in der frühen Entwicklungsphase ein nützliches Hilfsmittel, um Kristallisationsbedingungen zu untersuchen und Kühlungskristallisationsprofile zu erstellen. In ihren Tests nutzten wissenschaftliche Fachleute Brechungsindexmessungen, um Erkenntnisse der Kühlungskristallisation eines bestimmten Arzneistoffes zu gewinnen. Sie stellten fest: 

„Der Kristallisationsprozess ist deutlich sichtbar in den Refraktometerdaten. Während sich die Flüssigkeit konzentriert, steigt der Brechungsindex an, bis er die Sättigung erreicht, und fällt dann schnell ab, während der gelöste Stoff von der flüssigen Phase in die feste Kristallphase übergeht. Der genaue Beginn der Kristallisation kann beobachtet werden.“

Der Brechungsindex ist eine selektive Messung der Flüssigkeitskonzentration und eignet sich daher ideal zur Überwachung von Übersättigung während Kristallisationsvorgängen. Unser Kunde kommt zu dem Schluss, dass sich Brechungsindexwerte als nützlich erwiesen haben, um eine bessere Steuerung der Partikelgrößenverteilung zu erreichen, da sie eine hohe Messzuverlässigkeit auch bei Vorhandensein von suspendiertem Feststoffmaterial (während der Kristallbildung) und Gasblasen aufweisen.

„Der Brechungsindex ist eine selektive Messung der Flüssigkeitskonzentration und eignet sich daher ideal zur Überwachung von Übersättigung während Kristallisationsvorgängen.“

RI wurde vom Kunden auch genutzt, um entsprechende wissenschaftliche Daten zur Untersuchung der Kristallisation, wie etwa der Löslichkeit, zu erhalten. RI diente dazu, Löslichkeitskurven und Kristallisationsprofile zu erstellen, die zur Bestimmung der idealen Kristallisationsbedingungen erforderlich sind. Unser Kunde erklärt: „Bei der Steuerung durch Übersättigung besteht das Ziel darin, eine Sättigungskurve zu erreichen, die eng mit der Löslichkeitskurve übereinstimmt. Dies deutet darauf hin, dass die Kristallisation kontrollierter stattgefunden hat, nahe der metastabilen Zone, und genau das können wir durch das Prozessrefraktometer erkennen.“

Das Vaisala Prozessrefraktometer bietet kontinuierliche Messungen in Echtzeit und umsetzbare Erkenntnisse, die zur Steuerung der Kristallqualität und -größe beitragen und letztendlich die Qualität und Wirksamkeit des endgültigen Arzneimittelprodukts verbessern. Darüber hinaus wirkt sich eine wirksame Kristallisationssteuerung positiv auf nachgelagerte Vorgänge wie Filtration aus. In unserem nächsten Blog untersuchen wir, wie Brechungsindexmessungen genutzt werden können, um das Waschen des Filterkuchens zu gestalten und zu optimieren.