blog

Poikkeavien määritysten anturit, inkubaattorin kylmät ja kuumat kohdat sekä CFR 21 Part 11 ‑vaatimustenmukaisuus

viewLinc server software for continuous monitoring
Paul Daniel
Vanhempi määräysten vaatimustenmukaisuuden asiantuntija
Julkaistu: 14. Heinä 2020
Life Science

Auki kirjoitettu suomennos

[00:11:01] Tervetuloa tähän Vaisalan videoblogiin, joka käsittelee jatkuvaa valvontaa ja kartoitusjärjestelmiä Minä olen Janice Bennett-Livingston, life science ‑alojen globaalin markkinoinnin päällikkö, ja seurassani on jälleen GxP-säädösasiantuntijamme Paul Daniel. Siirrytäänpä suoraan kysymyksiin. Meillä on tänään kolme hyvää sellaista.

[00:11:30] Ensimmäinen kysymys: "Milloin lämpötila-anturit ovat käyttöalueen ulkopuolella säännöllisen seurannan aikana, ja mitä tarkistuksia tulisi suorittaa?"

Paul: Näin voi tapahtua. Anturien lukemissa voi olla poikkeavuuksia. Yleensä syy on aika selvä: auki jäänyt ovi, sähkökatkos, sen sellaista. Sellaista sattuu. Yleensä hyvä määritys tai käytäntö sisältää paitsi laitteen tekniset tiedot, kuten jääkaapin lämpötila 2–8 °C, myös hyväksyttävien poikkeamien pituudet ja lämpötila-alueen. Tämä on tärkeä osa-alue – poikkeamat. Voimme esimerkiksi määrittää, että jääkaappi voi poiketa määrityksistä enintään 30 minuutin ajaksi, kunhan lämpötilaa valvova mittapää näyttää lämpötilaa 0–15 °C. Ja tällainen poikkeama voi tapahtua enintään kerran vuorokaudessa. Eli siis 30 minuuttia, kerran vuorokaudessa, 0–15 °C kyseiselle jääkaapille.

Mutta tämä on vain esimerkki. Se tarkoittaa, että jos meillä on poikkeava olosuhde, joka on poikkeamakäytännön sisällä, meidän ei tarvitse tehdä mitään virallisia laadunvarmistustoimia. Meidän täytyy toki reagoida tilaan, jonka todennäköisesti saamme tietoomme valvontajärjestelmän hälytyksen vuoksi. Mutta koska poikkeama on sallituissa rajoissa, laatutoimia ei tarvita.

Jos poikkeamarajat kuitenkin ylittyvät, meidän täytyy tehdä jotain, koska olemme ylittäneet lämpötila- ja aikarajat. Nyt meidän täytyy tehdä jotain virallista. Se, mitä tarkalleen ottaen tehdään, määräytyy jälleen valvontamenettelyjen tai ‑käytäntöjen mukaan, mutta todennäköisesti kyseessä on jonkinlainen poikkeamaraportti, jonka avulla voimme arvioida poikkeaman vaikutukset kyseisessä kammiossa säilytettyjen tuotteiden laatuun.

Myös kammion suorituskyky tulee arvioida säännöllisesti. Jos huomaamme, että laitteessa ilmenee epätavallisen paljon poikkeamia, haluamme selvittää syyn niihin. Tarvitaan ehkä ennakoivaa kunnossapitoa. Ehkä oven lukituksessa on ongelmia, tai ehkä kyseessä on työntekijä, joka ei ole saanut riittävää opastusta eikä siksi osaa sulkea ovea oikein. Tämä kuulostaa oudolta, mutta niinkin on tapahtunut.

[00:13:48] Seuraava kysymys käsittelee inkubaattorien valvontaa:
"Jos huomaamme inkubaattoreissa kaksi kuumaa tai kylmää kohtaa, kumpaa meidän pitää tarkkailla? Täytyykö meidän valvoa kumpaakin kohtaa päivittäisessä rutiinivalvonnassamme?"

Paul: Tämä kysymys on yksi inhokeistani. Vastaus kuuluu näin: Yhden inkubaattorin valvontaa varten tarvitaan vain yksi mittapää. Ja sitä ei aseteta kuumaan kohtaan eikä kylmään kohtaan. Se kiinnitetään seinälle, sivulle, samalla puolelle ovenkahvan kanssa. Se sijoitetaan riittävän kauas ovesta, jotta ovenavauksilla ei ole suurta vaikutusta mittauksiin. Tämä on lähes kaikkien valvontamittapäiden sijainti lähes jokaisessa jääkaapissa, pakastimessa, inkubaattorissa ja olosuhdekammiossa.

Oikeasti näen harvoin mitään muunlaista ratkaisua, koska tämä on helppo, toistettava ja kestävä ja antaa meille ne tiedot, joita tarvitsemme näiden kammioiden valvontaan ja mahdollisten katastrofaalisten olosuhteiden havaitsemiseen. Esimerkiksi sähkökatkon, auki jääneen oven tai muun vakavan häiriön.

Ennen kuin GDP-käytännöissä tapahtui mullistus viimeisten 8–10 vuoden aikana, missään ohjeessa ei edes mainittu kylmien ja kuumien paikkojen määrittämistä. Eikä ohjeissa todellakaan kehotettu asettamaan valvonta-anturia näihin paikkoihin. GDP-mullistus tapahtui, ja viranomaisten täytyi varmistaa, että ihmisillä oli riittävä koulutus. Nämä olivat ihmisiä, jotka työskentelivät varastoissa ja apteekeissa ja joilla ei ollut kartoitus- ja valvontakoulutusta. Usein he olivat aloittelijoita, joilla ei ollut juurikaan tietoa validointiprosesseista.

Viranomaisten täytyi kouluttaa nämä ihmiset ja tehdä asioista helppoa, mutta he ylikorostivat kuuman ja kylmän pisteen merkitystä. Valitettavasti suosituksessa ei vain yksinkertaisesti todettu, että näitä kuumia ja kylmiä pisteitä voidaan käyttää sijoittelun valinnassa. Viranomaisten virhe oli sanoa, että valvonta-anturit pitäisi sijoittaa kuumiin ja kylmiin kohtiin. Kun ajattelet asiaa, huomaat, että se on oikeastaan aika naurettavaa. Katsotaanpa, miksi: Oletetaan, että sinulla on pieni, alle kuutiometrin kokoinen inkubaattori, jossa kuuma piste on keskellä ja kylmä piste kulmassa. Nyt laitteeseen pitäisi siis sijoittaa kaksi mittapäätä, joista toinen olisi täsmälleen käyttökelpoisen tilan keskellä. Toisin sanoen juuri siinä, mihin jokainen haluaa asettaa petrimaljansa. Tämä mittapää täytyy myös kiinnittää paikoilleen, jotta se ei liiku, ja sen ympärille täytyy ehkä panna pieni häkki, jotta se ei vahingoitu. Ja nyt koko inkubaattorin keskialue onkin käytetty.

Tämä on naurettavaa, joten kukaan ei tee niin. Olen nähnyt vain yhden laitoksen, jossa jokaiseen kammioon asetettiin kaksi mittapäätä valvomaan kylmiä ja kuumia kohtia. Ja siellä valitettiin näistä samoista ongelmista. Miksi sitten ajatellaan, että näin pitäisi tehdä? Luulisin, että kyseessä on vanhan käytännön väärinymmärtäminen. Ennen kuin tietokoneita käytettiin laajalti lämpötilakartoituksessa, meidän täytyi lasketa tilastotiedot manuaalisesti taskulaskimella, ja suurin arvo täytyi etsiä omin silmin tulosteesta. Helpoin tapa määrittää tämän datavuoren avulla, oliko testi läpäisty, oli selvittää enimmäislämpötila ja vähimmäislämpötila. Kaikki muu oli matalampaa tai korkeampaa, eli ei yhtä äärimmäistä. Tarvitsi vain tietää enimmäis- ja vähimmäislämpötilat, toisin sanoen kuuma piste ja kylmä piste.

Enimmäis- ja vähimmäislämpötilat olivat siis tärkeitä analyysin kannalta, koska niiden avulla voitiin nopeasti määrittää, oliko testi läpäisty. Kuumalla ja kylmällä pisteellä ei sinänsä ollut merkitystä. Ne eivät ole tärkeitä. Ne olivat vain helpoin tapa analysoida tiedot manuaalisesti. Joten toistetaanpa vielä kerran: Kuumilla pisteillä ja kylmillä pisteillä ei ole merkitystä, jos kaikki tiedot ovat määritysten rajoissa ja täyttävät hyväksyntäehtosi.

Teimme tämän kartoituksen, tämän tarkistuksen, todistaaksemme, että kammio pystyy pitämään oikean lämpötilan. Jos me teimme sen oikein, voimme luottaa siihen. Valvonnan tarkoituksena on havaita tapahtumat, joita ei voida ennustaa kartoitustutkimuksessa, kuten auki jätetyt ovet tai sähkökatkot. Valvonnan tarkoituksena ei ole tarkistaa pieniä poikkeamia kylmissä ja kuumissa pisteissä. Siksi teimme kartoituksen. Lyhyenä yhteenvetona tästä suosikki-inhokkiini liittyvästä pitkästä selostuksesta: en usko, että sinun tarvitsee valvoa inkubaattorin kuumia ja kylmiä pisteitä. Jos kyseessä olisi varasto, vastaus voisi olla eri, mutta inkubaattorin tapauksessa tarvetta ei todellakaan ole.

[00:18:28] OK, kiitos tästä. Palkkioksi tästä kattavasta vastauksesta saat uuden, ihanan inhokkikysymyksen. Tätä kysytään meiltä usein:

"Täyttääkö viewLinc-olosuhdevalvontajärjestelmä CFR 21 ‑säädöskokoelman osan 11 vaatimukset?"

Paul: Aina, kun asiakas kysyy tällaisen kysymyksen, miten viewLinc täyttää CFR 21 Part 11-, Annex 11- tai PIC/S-vaatimukset tai jotain vastaavaa, näen tämän opetusmahdollisuutena. Totuudenmukaisin vastaus tällaiseen kysymykseen on: viewLinc ei täytä CFR 21 ‑säädöskokoelman osan 11 tai minkään muunkaan säädöksen vaatimuksia. Tiedän, että tämä kuulostaa oudolta, joten selitetäänpä vähän tarkemmin.

Nämä säädökset, FDA:n CFR 21 Part 11 ja Euroopan lääkeviraston GxP-säädökset, koskevat yrityksiä, jotka valmistavat ja myyvät lääkkeitä, lääkinnällisiä laitteita, kosmetiikkaa ja muita GxP-säädeltyjä tuotteita. Me Vaisalalla valmistamme ohjelmisto- ja mittauslaitteita. Nämä säädökset eivät siis yksinkertaisesti koske meitä, joten ne eivät koske myöskään tuotteitamme, kuten viewLinciä. GxP-säädökset koskevat asiakkaitamme: ihmisiä, jotka käyttävät viewLinc-järjestelmäämme ja antureitamme lääkkeiden, lääkinnällisten laitteiden ja muiden lääkinnällisten tuotteiden valmistuksessa.

Tämä on kuin kysyisi Mercedes Benziltä, noudattavatko sen autot Yhdysvaltojen liikennesääntöjä. Yhdysvalloilla on autovalmistajia velvoittavia kansallisia turvallisuusstandardeja, esimerkiksi vähimmäisjarrutusetäisyys, turvavyö, ilmatyynyt jne. Mutta liikennesäännöt koskevat autojen ajajia, eivät niiden valmistajia. Eivät Mercedesiä, eivät Chevroletia. Liikennesäännöissä on kyse aivan eri laista. Mercedesin täytyy lain mukaan asentaa autoihinsa toimiva jarrupoljin. On kuitenkin ajajan vastuulla noudattaa liikennesääntöjä ja käyttää tätä jarrupoljinta auton pysäyttämiseen liikennevaloissa.

Joskus asiakkaat eivät ymmärrä tätä eroa kysyessään, täyttääkö viewLinc-järjestelmä lääkevalmistussäädösten vaatimukset. En halua vain vastata, että kyllä, järjestelmämme täyttää CFR 21 Part 11 ‑vaatimukset, koska tarkalleen ottaen se ei ole totta. Jos sanon niin, sanon, että emme oikeastaan ymmärrä, mitä näillä säädöksillä on tarkoitus säädellä.

Mitä sitten asiakkaamme todellisuudessa yrittävät kysyä? Uskoakseni he kysyvät: "Jos käytän viewLinciä lääketuotteideni valvontaan, täytänkö työtäni koskevien säädösten vaatimukset?" Vastauksena voidaan sanoa, että kaikki määräytyy sen mukaan, miten käytät sitä. Autoesimerkissä ajajan täytyy noudattaa liikennesääntöjä käyttämällä jarru- ja kaasupolkimia sekä ohjauspyörää sääntöjen mukaisesti.

Paras vastaukseni tähän kysymykseen viewLincin vaatimustenmukaisuudesta on: ViewLinc on suunniteltu auttamaan näiden säädösten täyttämisessä.

Jos luet minkä tahansa FDA-säädösten tai EU-säädösten tai PIC/S:n osan, 90 prosenttia näistä säädöksistä koskee riittäviä kirjallisia toimintatapoja sekä riittäviä koulutusasiakirjoja, joiden avulla voidaan varmistaa, että kaikilla on koulutus näihin toimintatapoihin. Viranomaiset haluavat nähdä dokumentoidut todisteet siitä, että toimintatapoja on noudatettu. Kaikessa on kyse toimintatavoista.

Joissakin säädösten osissa mainitaan nimenomaisia asioita, kuten kirjausketjut. Mutta selvästi yli 90 prosenttia säädösten vaatimusten noudattamisesta liittyy siihen, miten käytät järjestelmää, ovatko asianmukaiset SOP-toimintatavat olemassa ja noudatetaanko niitä. Joten paras vastaus, jonka voin antaa, on se, että viewLinc on suunniteltu GxP-säädösten vaatimusten noudattamista silmällä pitäen. En sano, että se täyttää CFR 21 Part 11 ‑vaatimukset, mutta toistan mielelläni vaikka kuinka monta kertaa, että viewLinc on suunniteltu auttamaan sinua näiden vaatimusten täyttämisessä.

[00:22:40] Meillä on asiantuntijaselvitys viewLinc-ohjelmiston toiminnoista, jotka auttavat täyttämään CFR 21 Part 11- ja Annex 11 ‑säädökset. Meillä on myös samanlainen selvitys vLog-kartoitusjärjestelmästä. Kiitos kaikille katselemisesta. Näemme pian uudelleen. Pysykää terveinä!

 

Comment

Jason Cook

22. Heinä 2020
I'm interested in knowing more about the recommendation/guideline/regulation that dictates a site should have an acceptable tolerance of time and temp excursion?

Paul Daniel

28. Heinä 2020
Hi Jason:

Here's a quick answer. All countries (to my knowledge) require temperature specifications for drug products and will expect that your drug products will be maintained within those specifications. And all countries will consider your drug products to be "adulterated" if they are not stored at those defined specification, and they will expect that adulterated product will be disposed of and not sold. This creates a condition where it is in a manufacturer's best interest include in their storage specifications a definition of an acceptable excursion (in terms of time and temperature).

Then there's the curious thing about cGMP (current Good Manufacturing Practice) in that you need to stay "current", which in practice means your quality processes are compared to those of your peers, and you are expected to keep up. So if everybody else is doing it, you are expected to do it to (or have a good reason why you don't).

So, offhand, I don't know of a specific regulation that says you need to have a well-defined excursion policy. I just have never encountered a modern drug manufacturing facility with a temperature sensitive product that didn't have a well-defined excursion policy.

I hope this helps! Feel free to contact me directly if you have more questions.

Kirjoita kommentti