Fachartikel
Förderung von Innovationen in der Zell- und Gentherapie durch Quality by Design und kontinuierliche Überwachung
Die Herausforderung bei der Entwicklung lebender Therapien
Im Gegensatz zu niedermolekularen Arzneimitteln werden Zell- und Gentherapien (CGT) aus lebenden Zellen hergestellt, was besondere Herausforderungen mit sich bringt:
- Sterilität und Standardisierung lassen sich nur schwer aufrechterhalten.
- Für viele Prozessschritte ist nach wie vor qualifiziertes Fachpersonal erforderlich.
- Komplexe HLK-Systeme, GMP-Anforderungen und lange Kulturzeiten treiben die Kosten in die Höhe.
Da die Rohstoffe für die Zellularmedizin lebende Organismen sind, sind Sterilität und Standardisierung ebenso schwer zu erreichen wie die ordnungsgemäße Umsetzung des Herstellungsprozesses. Robuste HLK-Systeme und hohe Kosten sind Hürden für die Kommerzialisierung und Industrialisierung.
Um diese Herausforderungen zu überwinden, Cyto-Facto hat Cell Processing Centers (CPCs) errichtet—modulare Reinräume, die Materialhandhabung, Zellverarbeitung, Qualitätskontrolle und Lagerung integrieren. CPCs ermöglichen die Herstellung jeder Therapiecharge unter streng kontrollierten Bedingungen und bieten gleichzeitig Flexibilität für verschiedene Kunden und Therapien.
In Japan sind Zell- und Gentherapien gemäß den Vorgaben der Good Gene, Cellular, and Tissue-based Products Manufacturing Practice (GCTP) reguliert, die noch speziellere Kontrollen als die herkömmliche GMP erfordert. Weil GCTP-Produkte patientenspezifisch sind, ist jede Therapiecharge faktisch einzigartig – was verstärkte Anforderungen an Überwachung, Rückverfolgbarkeit und Datenintegrität stellt.
Integrierte Qualität für die Zell- und Genherstellung
Für lebende Produkte wie CAR-T-Zellen sind Quality-by-Design-Prinzipien unerlässlich. Die In-Prozess-Überwachung stellt sicher, dass kritische Qualitätsmerkmale (CQAs) bereits während des Wachstums erreicht werden und nicht erst bei der Freigabe geprüft werden.
Automatisierung, wie das proprietäre intelligente Cell Processing System (CPS) von Cyto-Facto, reduziert manuelle Fehler und das Kontaminationsrisiko und verbessert gleichzeitig die Reproduzierbarkeit. Dieses integrierte Herstellungsmanagementsystem wurde speziell für die Produktion von Produkten für neuartige Therapien (ATMPs) entwickelt.
Die digitale Integration durch Cyto-Facto’s CytoFactory4.0TM (CF4.0) vereint die Nachverfolgung von Patientenmaterial, Terminplanung, Qualitätskontrolle, Schulung und Umgebungsüberwachung in einem einzigen elektronischen Chargenbericht.
Eine anschauliche Analogie für das QbD-Prinzip ist die Fischzucht: So wie Fische durch sorgfältige Überwachung der Bedingungen und nicht durch das Testen jedes einzelnen Tieres auf eine gleichbleibende Größe und Qualität gebracht werden, können CAR-T-Zellen durch kontinuierliches Monitoring kritischer Prozessparameter während ihrer Kultivierung in konsistenter Qualität hergestellt werden.
Umgebungsüberwachung:
Von veraltet zu kontinuierlich
Vor 2023 stützte sich Cyto-Facto auf ein Legacy-EMS mit erheblichen Einschränkungen:
- Keine lokale Datenprotokollierung (Gefahr des Datenverlusts).
- Lokale Server, die IT-Unterstützung für Sicherungen und Wartung erfordern.
- Nur eine Ebene des Benutzerzugriffs, was zu Compliance-Risiken führt.
Für eine Organisation, die auf Quality by Design (QbD) und agile Digitalisierung ausgerichtet ist, war dieses System nicht mehr ausreichend. Eine der Anforderungen von QbD ist lückenlose Daten für die Digitalisierung und Überprüfung. Eine kontinuierliche Überwachungslösung eliminiert das Risiko von Datenverlusten und bietet die Zugriffskontrollen, die für die GxP-Compliance erforderlich sind.
Cyto-Facto ersetzte sein Altsystem durch das Vaisala viewLinc Continuous Monitoring System, das von über 100 drahtlosen RFL100-Datenloggern in Zellverarbeitungszentren (CPC), Lagereinrichtungen, Inkubatoren und Reinräumen unterstützt wird.
Zu den wichtigsten Vorteilen gehören:
- Lückenlose Datenintegrität: Die lokale Datenprotokollierung sorgt für kontinuierliche Aufzeichnungen bei Netzwerk- oder Stromunterbrechungen.
- Kabellose Flexibilität: VaiNet LoRa-basierte Datenlogger machen dedizierte Netzwerkanschlüsse überflüssig und lassen sich einfach in Kühlschränken, Gefrierschränken und CO₂-Inkubatoren platzieren.
- Rollenbasierte Zugriffskontrolle: Maßgeschneiderte Berechtigungen entsprechen den Anforderungen an die Datenintegrität gemäß 21 CFR Part 11, Annex 11 und Good Gene, Cellular, and Tissue-based Products Manufacturing Practice (GCTP).
- Bediener können die Bedingungen in Echtzeit einsehen, ohne die Möglichkeit, Daten zu verändern.
- Einfache Integration: Mehrere Parameter (Temperatur, Feuchte, CO₂, Differenzdruck, Partikel, Gasdrücke) lassen sich auf einer einzigen Plattform erfassen und anschließend mit CF4.0 für vollständige digitale Chargenprotokolle integrieren.
- Dokumentation zur Unterstützung der Compliance: Vaisala stellte GxP-Dokumentation, Installationsqualifizierungs-/Funktionsqualifizierungsprotokolle, und Validierungsdienstleistungen zur Verfügung—ideal für eine schlanke Organisation ohne ein großes Validierungsteam.
Digitalisierung und die Zukunft der CGT
Die Verwendung von viewLinc durch Cyto-Facto spiegelt seine umfassendere Vision wider: Standardisierung, Automatisierung und Digitalisierung als Wege zur skalierbaren CGT-Herstellung. Durch die Implementierung von QbD-Prinzipien können die Wissenschaftler von Cyto-Facto evaluieren, wie Faktoren wie die Zusammensetzung des Mediums, die CO₂-Konzentration und die Zelldichte die Qualität beeinflussen, um die idealen Bedingungen zu ermitteln.
Anstelle destruktiver Endprüfungen setzt Cyto-Facto auf Inprozessüberwachung, Automatisierung und cloudbasierte Datenerfassung. Durch CF4.0 und viewLinc hat Cyto-Facto ein Datenökosystem geschaffen, das Patientensamples, Herstellungsbedingungen, QC-Ergebnisse und Anlagenüberwachung vernetzt, um Konsistenz, Compliance und Patientensicherheit sicherzustellen.
Cyto-Facto treibt nicht nur die Wissenschaft der Zell- und Gentherapie voran, sondern setzt auch neue Standards für die umfassende Entwicklung dieser Therapien. Durch die Anwendung von QbD-Prinzipien und die Implementierung einer kontinuierlichen Überwachung gewährleistet Cyto-Facto, dass jeder Schritt seines Herstellungsprozesses überwacht, dokumentiert und digital nachvollziehbar ist. Diese Integration von Innovation, Compliance und Überwachung gibt Cyto-Facto die Sicherheit, dass seine Therapien sicher und hochwertig sind – und hilft dabei, lebensrettende Behandlungen an die Patienten zu liefern, die sie am dringendsten benötigen.
Überwachung kritischer Parameter für den Erfolg von Zell- und Gentherapien
In der Entwicklung von Zell- und Gentherapien zählt jeder Parameter. Im Gegensatz zur herkömmlichen Arzneimittelherstellung, bei der die Validierung die Abhängigkeit von In-Prozess-Kontrollen verringern kann, erfordern lebende Therapien eine kontinuierliche Überwachung kritischer Prozessparameter – von Temperatur, Feuchte und CO₂-Gehalt in Inkubatoren über Differenzdruck und Partikel in Reinräumen bis hin zu kryogenen Lagerbedingungen für patientenstammende Zellen.
Bei Cyto-Facto bedeutet dies, Qualität in den Prozess selbst einzubauen, anstatt sich nur auf die Prüfung des Endprodukts zu verlassen. Durch die Integration des kontinuierlichen Überwachungssystems viewLinc von Vaisala mit automatisierter Fertigung und digitaler Chargendokumentation stellt Cyto-Facto sicher, dass die Echtzeitbedingungen, die das Zellwachstum und die Zellviabilität beeinflussen, stets sichtbar, nachvollziehbar und sicher sind.
Für CGT-Einrichtungen liefert robuste Überwachung drei wesentliche Vorteile:
- Datenintegrität: Umfassende Aufzeichnungen, die regulatorische Erwartungen gemäß GCTP, GMP und 21 CFR Part 11 erfüllen.
- Prozesskonsistenz: Echtzeit-Sichtbarkeit der CPPs ermöglicht proaktive Justierungen und reduziert Chargenfehler bei Therapien, bei denen jedes PatientenSample unersetzlich ist.
- Vereinfachte Skalierbarkeit: Flexible Überwachung unterstützt modulare Zellverarbeitungszentren und sich ändernde Grundrisse, wodurch die Industrialisierung von Therapien unter Aufrechterhaltung der Qualität vereinfacht wird.
Wenn CGT vom experimentellen Versprechen zur Routinebehandlung übergeht, hängt der Erfolg davon ab, kritische Parameter über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg überwachen und dokumentieren zu können. Die Einführung von viewLinc durch Cyto-Facto zeigt, wie fortschrittliche Überwachung dazu beitragen kann, sicherzustellen, dass jede verabreichte Therapie sowohl sicher als auch wirksam ist. So kommt die personalisierte Medizin den Patienten näher, die sie am dringendsten benötigen.
Dr. Shin Kawamata
Dr. Dr. Shin Kawamata ist eine führende Persönlichkeit auf dem Feld der Zell- und Gentherapie mit jahrzehntelanger Erfahrung in der regenerativen Medizin und der Herstellung fortschrittlicher Therapien, Dr. Kawamata hat eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung innovativer Lösungen für die sichere, skalierbare und regelkonforme Herstellung lebender Therapien gespielt.
Mit einem Doktor der Medizin von der Kobe University und einer Promotion (Medizin) von der Kyoto University wurde Dr. Kawamata Postdoc bei Systemex Co. US in Zusammenarbeit mit der Stanford University. Er arbeitete dann als General Manager of Cell Processing und übernahm die Leitung der Regenerative Medicine Research Unit an der Foundation for Biomedical Research & Innovation (FBRI) der Kobe University. Anschließend wurde er Center Director. Die Foundation for Biomedical Research and Innovation (FBRI) wurde ins Leben gerufen, um biomedizinische Unternehmen zu fördern und beherbergte das Forschungs- und Entwicklungszentrum für Zelltherapie (RDC), dessen Aufgabe es war, die Qualität der in der Zell- und Gentherapie verwendeten Produkte sicherzustellen und als CMO/CDMO ProduktionsService für inländische und internationale Biotechnologieunternehmen anzubieten.
Heute arbeitet er als Senior Executive Advisor bei Cyto-Facto Incs. und setzt seine Expertise für die Konzeption und den Betrieb modernster Zellverarbeitungszentren, die Umsetzung von Quality by Design (QbD)-Prinzipien sowie die Integration digitaler Technologien zur Prozessüberwachung und Sicherstellung der Datenintegrität ein. Dr. Kawamata ist weithin anerkannt für sein Engagement für die Weiterentwicklung patientenspezifischer Therapien und dafür, dass er neue Maßstäbe bei der Entwicklung fortschrittlicher Zell- und Gentherapien in Japan und darüber hinaus gesetzt hat.
On-Demand-Webinar
Optimierung von Reinraumumgebungen: Fortschrittliche Überwachungsstrategien für die Zell- und Gentherapie
Nehmen Sie an einem Webinar mit Kevin Belisle zum Thema fortschrittliche Reinraumüberwachung für Zell- und Gentherapien teil. Entdecken Sie die Integration von Environmental Monitoring System (EMS) und Continuous Monitoring System (CMS), risikobasierte Sensorplatzierung, validierte drahtlose Lösungen sowie bewährte Verfahren für Compliance und Datenintegrität. Erhalten Sie Facheinblicke in die Entwicklung, Implementierung und Wartung effizienter, zuverlässiger und GxP-konformer Umgebungsüberwachungssysteme für die Entwicklung von Therapien.
