Conformità al Titolo 21 del CFR Parte 11 per le funzioni del software di monitoraggio ambientale rispetto alle procedure operative
La prima ha riguardato il Titolo 21 del CFR Parte 11 dell'FDA nel 1997.
La successiva grande ondata di cambiamenti normativi ha interessato i principi delle Buone pratiche di distribuzione. Gli standard principali includono:
- Farmacopea degli Stati Uniti (USP, United States Pharmacopeia)
- USP Capitolo generale <1079> Buone pratiche di conservazione e spedizione
- USP Capitolo generale <1083> Buone pratiche di distribuzione-Integrità della supply chain
- Agenzia europea per i medicinali (EMA)
- Linee guida sulle buone pratiche di distribuzione dei farmaci per uso umano
- Direttiva 92/25/CEE
- Organizzazione mondiale della sanità (OMS)
- Buone pratiche di distribuzione per i prodotti farmaceutici TRS n. 957, Allegato 5 (2010)
- Requisiti modello per la conservazione e il trasporto di prodotti farmaceutici sensibili al tempo e alla temperatura TRS, n. 961, Allegato 9 (2011)
La successiva grande ondata di cambiamenti alle normative ha portato l'attenzione sull'integrità dei dati. Ne è conseguita la pubblicazione di numerosi documenti di orientamento, tra cui:
- Bozza delle linee guida della Food and Drug Administration (FDA): "Data Integrity and Compliance With CGMP: Guidance for Industry"
- Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA): "Linee guida sull'integrità dei dati GxP"
- Bozza delle linee guida del Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) "Buone pratiche per la gestione e l'integrità dei dati negli ambienti GMP/GDP regolamentati"
- Bozza delle linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità: "Linee guida sull'integrità dei dati"
L'ondata successiva: dalla validazione all'assurance
L'ultimo cambiamento nell'approccio normativo ai record elettronici è il passaggio da CSV (Computer Systems Verification) a CSA (Computer Systems Assurance). Questi cambiamenti e le relative linee guida normative (come la Parte 11) avevano lo scopo di aiutare le aziende ad affrontare l'avvento del cloud computing, che ha permesso di utilizzare server remoti collegati in rete e ospitati su Internet per elaborare, gestire e archiviare i dati. Quest’ultimo cambiamento ha evidenziato i rischi intrinseci nell’applicazione ai sistemi computerizzati di strategie documentali concepite per le apparecchiature meccaniche.
Sebbene questi cambiamenti normativi siano apparsi come eventi distinti, sono tra loro collegati. Tutti si collocano all’intersezione tra le problematiche GxP esistenti e l’evoluzione tecnologica. Il Titolo 21 del CFR Parte 11 ha mitigato i rischi legati al passaggio dai documenti cartacei a quelli elettronici. Le modifiche alle buone pratiche di distribuzione (GDP) hanno attribuito pari responsabilità a tutti i soggetti coinvolti nella gestione di un prodotto, dalla manipolazione delle materie prime alla distribuzione dei prodotti finiti.
Le linee guida sull'integrità dei dati ci invitano ad adottare un approccio olistico alla registrazione, alla comunicazione e all'archiviazione dei dati. La Computer Systems Assurance (CSA) si concentra sulla verifica del software e dei sistemi per assicurare l’efficacia e la sicurezza del prodotto. Nel 2020, la Food and Drug Administration ha quindi annunciato la pubblicazione di una nuova bozza di linee guida: Computer Software Assurance for Manufacturing, Operations, and Quality System Software ("Assicurazione del software per la produzione, le attività operative e i sistemi di qualità").
Facciamo il punto
Nel corso degli anni, i settori regolamentati dalle norme GxP hanno reagito separatamente a ogni ondata di cambiamenti normativi. Le singole aziende, spesso per rispondere a verifiche o ispezioni, hanno cercato di colmare le lacune nei loro sistemi tramite audit mirati. Negli audit, l'attenzione viene sempre più spesso rivolta ai record elettronici e alle firme elettroniche (ERES), alla validazione dei sistemi e all'integrità dei dati.
Tuttavia, troppo spesso i processi di audit finiscono per generare un'attenzione alla conformità fine a se stessa.
È utile ricordare che il Titolo 21 del CFR Parte 11 non è stato introdotto per creare conformità alle proprie linee guida. L'obiettivo era quello di collegare le firme autografe o elettroniche ai rispettivi record e di assicurarsi che i documenti e le firme creati elettronicamente fossero autentici. Si tratta di una distinzione importante.
Ciononostante, poco dopo la sua pubblicazione, le aziende hanno iniziato a chiedere ai fornitori se i loro sistemi fossero conformi alla Parte 11 anche se il Titolo 21 del CFR, Parte 11 non si applica in realtà ai fornitori di sistemi. La normativa si applica all’applicazione regolamentata e all’azienda che ne è responsabile. Inoltre, l’effettiva conformità di un sistema dipende dalle modalità con cui viene utilizzato. Una domanda più appropriata da porre a un fornitore di sistemi sarebbe: "Se scegliamo il vostro sistema, saremo in grado di utilizzarlo in modo conforme al Titolo 21 del CFR Parte 11?"
Revisione del Titolo 21 del CFR Parte 11
Per comprendere come conseguire la conformità al 21 CFR Parte 11, occorre partire dalla normativa stessa. Il testo è lungo poco più di due pagine ed è suddiviso in tre sottoparti.
- Sottoparte A "Disposizioni generali"
- Sottoparte B "Record elettronici", articolata in quattro sezioni
- Sezione 11.10: Controlli per i sistemi chiusi
- Sezione 11.30: Controlli per i sistemi aperti
- Sezione 11.50: Manifestazioni delle firme
- Sezione 11.70: Collegamento tra firma e record
- Sottoparte C "Firme elettroniche"
Nei sistemi di monitoraggio ambientale come il sistema di monitoraggio in continuo viewLinc (CMS) di Vaisala, la Sottoparte A non è particolarmente rilevante, se non per tre definizioni:
- Sistema chiuso: un ambiente in cui l'accesso al sistema è controllato da persone responsabili del contenuto dei record elettronici all'interno del sistema.
- Record elettronico: qualsiasi combinazione di testo, elementi grafici, dati, audio, immagini o altre informazioni archiviate, recuperate o distribuite da un sistema.
- Firma elettronica: un insieme di dati che include qualsiasi simbolo, o serie di simboli, eseguito, adottato o autorizzato da una persona come equivalente legalmente vincolante della firma autografa della persona.* Rappresentazione in formato digitale che viene creata, modificata, mantenuta.
"Le persone che utilizzano sistemi chiusi per i record elettronici devono adottare procedure e controlli volti a proteggere l’autenticità, l’integrità e la riservatezza dei record e a garantire che i record firmati non possano essere disconosciuti."
Dalla Sezione 11.10: Controlli per i sistemi chiusi
Queste definizioni ci permettono di chiarire il modo in cui il Titolo 21 del CFR Parte 11 si applica ai sistemi di monitoraggio ambientale utilizzati in un'applicazione regolamentata dalle norme GxP:
- I dati presenti nel sistema sono classificati come record elettronici.
- La Sezione 11.10 della Sottoparte B si applica perché i sistemi di monitoraggio sono sistemi chiusi.
- La Sezione 11.30 non si applica a un sistema di monitoraggio perché riguarda i sistemi aperti.
- La Sottoparte C e il resto della Sottoparte B (11.50 e 11.70) potrebbero non applicarsi perché i sistemi di monitoraggio non utilizzano in genere le firme elettroniche per la revisione dei dati.
La sezione della Parte 11 che riguarda direttamente un sistema di monitoraggio in continuo è la Sezione 11.10 "Controlli per i sistemi chiusi".
In un sistema di monitoraggio, i termini "procedure e controlli" fanno riferimento ai metodi che utilizziamo per proteggere l'autenticità, l'integrità e la riservatezza dei record.
Le procedure e i controlli, in ordine di importanza, hanno tre origini:
- Azioni eseguite da un utente del sistema.
- Funzioni integrate nel software.
- Servizi forniti dal fornitore.
Si noti che le procedure e i controlli eseguiti da un utente del sistema costituiscono la maggior parte delle attività di conformità per la Parte 11.
Procedure e controlli relativi ai sistemi chiusi previsti dalla Parte 11:
- Validazione • Generazione di copie accurate e complete in formato leggibile e in formato elettronico
- Protezione dei record per garantirne il recupero accurato e agevole per l'intero periodo di conservazione
- Accesso al sistema limitato alle persone autorizzate
- Audit trail
- Controlli operativi del sistema per garantire la sequenza di eventi e passaggi
- Controlli delle autorizzazioni per garantire che solo le persone autorizzate possano utilizzare il sistema o eseguire l'operazione in questione • Controlli sui dispositivi per determinare la validità dei dati immessi
- Formazione
- Policy scritte per responsabilizzare gli utenti in merito alle azioni eseguite e ai record creati elettronicamente
- Controlli sulla documentazione del sistema, tra cui:
- Documentazione relativa al funzionamento e alla manutenzione del sistema
- Procedure di revisione e controllo delle modifiche per lo sviluppo e la modifica della documentazione di sistema
La tabella riportata di seguito mostra come vengono eseguite le procedure e i metodi di controllo: tramite software del sistema, utenti del sistema o entrambi. Le maiuscole indicano i casi in cui la responsabilità funzionale è primaria , mentre le minuscole indicano i casi in cui è secondaria.
| Elemento | Procedure utente | Funzione software | Servizio del fornitore |
| Validazione | SÌ | sì | |
| Copie complete | SÌ | ||
| Protezione dei registri | SÌ | sì | |
| Limitazione dell'accesso al sistema | SÌ | ||
| Audit Trail | sì | SÌ | |
| Controlli operativi | sì | SÌ | |
| Controlli delle autorizzazioni | sì | SÌ | |
| Controlli sui dispositivi | SÌ | ||
| Formazione | SÌ | sì | |
| Policy scritte | SÌ | ||
| Controlli sui documenti del sistema | SÌ |
Possiamo esaminare ogni elemento e definire con maggiore precisione in quali casi la conformità al Titolo 21 del CFR Parte 11 dipenda dalle azioni dell'utente, dalle funzioni del software o da una combinazione dei due.
Procedure e controlli
Il sistema viewLinc di Vaisala è stato progettato per semplificare la protezione dei dati e l'accesso ai record. Il software raggiunge questo obiettivo in due modi: mantenendo molto ridotte le dimensioni dei record di dati e garantendo che le versioni del software siano sempre retrocompatibili. Le dimensioni ridotte dei record in viewLinc consentono di archiviare i dati nel database in modo che siano facilmente recuperabili, anziché esportarli in un archivio. La compatibilità con le versioni precedenti garantisce che i record di viewLinc siano sempre accessibili in qualsiasi versione futura del software.
Validazione:
La validazione è uno degli aspetti più onerosi della conformità. Per essere efficace, deve essere supportata da procedure che guidino le relative attività. Pertanto, nei settori regolamentati GxP le procedure di validazione rappresentano una prassi attesa. Molti sistemi di monitoraggio ambientale dispongono di opzioni pensate per semplificare la validazione. Ad esempio, il sistema viewLinc dispone di un documento standard relativo alla qualifica dell'installazione e alla qualifica operativa (IQOQ, Installation Qualification/Operational Qualification). In alcune aree geografiche, Vaisala offre il servizio di validazione. I servizi di validazione offerti dal fornitore del sistema consentono di ridurre l’impiego di risorse interne.
Generazione di copie accurate e complete in formato leggibile e in formato elettronico
Questo è uno dei due requisiti che possono essere soddisfatti esclusivamente mediante una funzione software del sistema. Un sistema di monitoraggio deve generare copie leggibili complete dei record elettronici. Fortunatamente, questo requisito corrisponde anche a una delle funzioni fondamentali di qualsiasi sistema di monitoraggio progettato per essere utilizzato in un’applicazione conforme ai requisiti GxP.
Protezione dei record per garantirne il recupero accurato e agevole durante l’intero periodo di conservazione:
La protezione dei record dipende principalmente dalle procedure eseguite da un utente del sistema o dal team IT. Sebbene sia necessario proteggere i dati dalla cancellazione all'interno dell'applicazione, la protezione a lungo termine dei dati è in realtà una funzione delle procedure IT che seguono le best practice per il backup, la conservazione e l'archiviazione dei dati.
Limitazione dell’accesso al sistema alle persone autorizzate:
Questo requisito è soddisfatto mediante una procedura utente. È necessario adottare procedure per limitare l'accesso al sistema e alla struttura monitorata. Questo è particolarmente importante in un sistema di monitoraggio dove i dati vengono raccolti da data logger dislocati in aree della struttura con livelli di sicurezza diversi. La limitazione dell'accesso fisico alle sole persone autorizzate è una norma in quasi tutte le strutture GxP, pertanto il rispetto di questo requisito richiede raramente uno sforzo aggiuntivo.
Audit trail:
L'audit trail è un requisito fondamentale della Parte 11 che può essere soddisfatto esclusivamente tramite una funzione software. Il sistema di monitoraggio deve disporre di questa funzione per tenere traccia di tutti gli eventi che creano, alterano, modificano o eliminano record nel sistema. Tuttavia, gli audit trail non sono sufficienti in assenza di revisioni periodiche. La registrazione delle modifiche apportate ai dati nell’audit trail non serve a nulla se nessuno riesamina l’audit trail per rilevare tali modifiche.
Controlli operativi del sistema per garantire la corretta sequenza di eventi e operazioni:
Questo controllo è importante per i sistemi caratterizzati da flussi di lavoro complessi. In un sistema di monitoraggio tipico come viewLinc, il flusso di lavoro è piuttosto semplice e varia poco da un'applicazione a un'altra. Il software viewLinc integra i flussi di lavoro come funzione software, consentendo agli utenti di adattare le proprie procedure al flusso di lavoro preesistente. Ciò è comprensibile, poiché alcune aziende non considerano le procedure di monitoraggio un’area di competenza strategica nella quale la personalizzazione del flusso di lavoro potrebbe offrire un vantaggio competitivo.
Idealmente, un sistema di monitoraggio non dovrebbe richiedere alcuna personalizzazione e un sistema standardizzato riduce i tempi di validazione. Ciò non deve tuttavia generare un falso senso di sicurezza. Il sistema viewLinc impone il rispetto delle fasi del flusso di lavoro. Tuttavia, gli amministratori dei sistemi di monitoraggio necessitano ancora di procedure operative standard (SOP) per guidare gli utenti.
Controlli delle autorizzazioni per garantire che solo le persone autorizzate possano utilizzare il sistema o eseguire l'operazione in questione:
In genere, i controlli delle autorizzazioni vengono attuati mediante nomi utente e password che consentono l’accesso al sistema, associati a profili utente che definiscono i relativi diritti di accesso. I controlli delle autorizzazioni dipendono dalle funzioni di sicurezza integrate nel software del sistema. Tuttavia, l'effettiva soddisfazione di questo requisito dipende da una procedura utente per definire ruoli utente in modo che i diritti di accesso possano essere assegnati correttamente. Gli utenti devono inoltre disporre di una policy generale di sicurezza che definisca i requisiti relativi alla complessità e alla scadenza delle password, nonché agli altri parametri di sicurezza.
Controlli dei dispositivi per verificare la validità dei dati immessi:
I controlli sui dispositivi rappresentano il secondo dei due requisiti che possono essere soddisfatti solo tramite una funzione software. Nel software viewLinc, un dispositivo può inviare dati al sistema solo se utilizza il protocollo corretto ed è stato precedentemente identificato come dispositivo legittimo da un amministratore di sistema viewLinc. Poiché questa funzione è solitamente interna a un sistema di monitoraggio, non dovrebbe essere necessaria una procedura utente.
Formazione:
Questo è un requisito che può essere soddisfatto esclusivamente tramite una procedura utente. La procedura deve verificare che gli utenti abbiano ricevuto una formazione adeguata sull’utilizzo del sistema. Spesso i fornitori di sistemi offrono servizi di formazione, come fa Vaisala nell'ambito del piano di assistenza di viewLinc: il contratto di manutenzione per l'intero ciclo di vita. Il software può comunque contribuire alla formazione. Il software viewLinc offre istruzioni su schermo definite "Tour". I "Tour" forniscono assistenza per le attività comuni. Seguendo il tour, l'utente svolge l'attività desiderata.
Policy scritte per responsabilizzare gli utenti in merito alle azioni eseguite e ai record creati elettronicamente:
Questo requisito può essere soddisfatto mediante una policy o una procedura utente. Può tuttavia essere utile anche un software progettato per ambienti regolamentati. Ad esempio, il software viewLinc garantisce che gli utenti non possano accidentalmente eliminare un record o modificare i dati grezzi. Inoltre, tutte le azioni degli utenti vengono registrate nel registro degli eventi di viewLinc. In caso di problemi, viewLinc mette a disposizione una registrazione di tutte le azioni eseguite.
Controlli sulla documentazione di sistema:
Un sistema di monitoraggio dovrebbe essere fornito con una guida per l'utente completa e una guida online. Ma questa è solo una piccola parte della documentazione del sistema. Questo requisito include anche i registri e i documenti prodotti durante l'implementazione e la manutenzione del sistema, come la documentazione di validazione e le SOP. Questi documenti vengono in genere gestiti tramite procedure utente per la conservazione sicura, il controllo delle modifiche e il controllo delle revisioni. Questo avviene in genere in collaborazione con la funzione di documentazione del reparto Quality Assurance di un'azienda.
Conformità: un obiettivo comune, non una responsabilità condivisa
La conformità al Titolo 21 del CFR Parte 11 e ad altre normative è uno sforzo congiunto tra un sistema e i suoi utenti. Gli utenti devono conoscere la normativa, che è breve ma può risultare complessa da interpretare quando si tratta di distinguere ciò che riguarda le procedure interne e ciò che invece riguarda le funzioni software.
Tuttavia, la responsabilità fondamentale in termini di conformità alle linee guida normative ricade prevalentemente sulle procedure utente che definiscono i metodi di implementazione, utilizzo e manutenzione. Questo è il fondamento della conformità di tutti i sistemi GxP.
È importante che ogni sistema utilizzato in un'applicazione regolamentata dalle norme GxP sia progettato per le attività di conformità. Molti sistemi includono le caratteristiche attese, ma queste da sole non sono sufficienti a soddisfare i requisiti del Titolo 21 del CFR Parte 11.
Il software viewLinc è stato progettato per aiutare le organizzazioni a raggiungere la conformità semplificando le procedure. Progettato per gli ambienti regolamentati dalle norme GxP, il sistema di monitoraggio in continuo viewLinc di Vaisala include protocolli di validazione completi, più livelli di sicurezza e funzionalità di audit trail a sicurezza intrinseca.