21 CFR Part 11-Konformität für Funktionen der Umgebungsüberwachungssoftware gegenüber Betriebsverfahren
Die erste konzentrierte sich im Jahr 1997 auf Title 21 CFR Part 11 der FDA.
Die nächste große Welle regulatorischer Änderungen betraf die Grundsätze der guten Vertriebspraxis. Zu den wichtigsten Standards gehören:
- United States Pharmacopeia (USP)
- USP General Chapter <1079> Good Storage and Shipping Practices
- USP General Chapter <1083> Good Distribution Practices – Supply Chain Integrity
- Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA)
- Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use
- Richtlinie 92/25/EEC
- Weltgesundheitsorganisation (WHO)
- Good Distribution Practices for pharmaceutical products TRS No. 957, Annex 5 (2010)
- Model requirements for the storage and transport of time and temperature sensitive pharmaceutical products TRS No. 961, Annex 9 (2011)
Die nächste große Welle von Änderungen der Vorschriften ging mit einem Fokus auf die Datenintegrität einher. Dies führte zur Veröffentlichung zahlreicher Leitfäden, darunter:
- Die Entwurfsrichtlinie der Food and Drug Administration (FDA): „Data Integrity and Compliance With CGMP Guidance for Industry“
- Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) – „Guidance on GxP Data Integrity“
- Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)-Entwurfsrichtlinie: „Good Practices for Data Management and Integrity for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments“
- World Health Organization-Entwurfsrichtlinie: „Guideline on Data Integrity“
Die nächste Welle: Von der Validierung zur Gewährleistung
Der jüngste Wandel im regulatorischen Fokus auf elektronische Aufzeichnungen ist der Wechsel von CSV (Computer Systems Verification) zu CSA (Computer Systems Assurance). Diese Änderungen und die dazugehörigen regulatorischen Leitlinien (wie Part 11) sollen Unternehmen dabei helfen, sich auf das Aufkommen von Cloud Computing einzustellen, das die Verwendung vernetzter Remote-Server im Internet zur Verarbeitung, Verwaltung und Speicherung von Daten ermöglicht. Diese neueste Änderung hat die Risiken aufgezeigt, die computergestützten Systemen innewohnen, wenn Dokumentationsstrategien verwendet werden, die für mechanische Geräte konzipiert wurden.
Obwohl diese Änderungen in der regulatorischen Umgebung als separate Ereignisse erscheinen, sind sie miteinander verbunden. Alle basierten an der Schnittstelle zwischen bestehenden GxP-Anliegen und sich verändernder Technologie. 21 CFR Part 11 verminderte die Risiken beim Übergang von Papier- zu elektronischen Aufzeichnungen. Änderungen an der Good Distribution Practice (GDP) haben allen Beteiligten an einem Produkt – vom Umgang mit Rohstoffen bis zur Verteilung der Fertigprodukte – die gleiche Verantwortung zugewiesen.
Der Leitfaden zur Datenintegrität fordert uns auf, das Aufzeichnen, Übermitteln und Speichern von Daten ganzheitlich zu berücksichtigen. Computer Systems Assurance legt den Schwerpunkt auf die Prüfung von Software und Systemen, um die Wirksamkeit und Sicherheit des Produkts zu gewährleisten. Im Jahr 2020 kündigte die Food and Drug Administration die Veröffentlichung eines neuen Leitlinienentwurfs mit dem Titel „Computer Software Assurance for Manufacturing, Operations, and Quality System Software“ an.
Zusammenhänge erkennen
Im Laufe der Jahre haben GxP-regulierte Industrien jeweils separat auf jede Welle regulatorischer Änderungen reagiert. Einzelne Unternehmen – oft als Reaktion auf behördliche Maßnahmen – versuchten, potenzielle Schwachstellen in ihren Systemen durch gezielte Audits zu beheben. Bei Audits liegt der Fokus zunehmend auf elektronischen Aufzeichnungen und elektronischen Signaturen (ERES), Systemvalidierung und Datenintegrität.
Zu oft führt ein Prüfungsprozess dazu, dass der Fokus auf Konformität um der Konformität willen liegt.
Es hilft, sich daran zu erinnern, dass 21 CFR Part 11 nicht geschaffen wurde, um die Konformität seiner eigenen Richtlinien zu erschaffen. Der Zweck besteht darin, schriftliche oder elektronische Signaturen mit ihren Aufzeichnungen zu verknüpfen und sicherzustellen, dass Dokumente und Signaturen, die elektronisch erstellt wurden, authentisch sind. Das ist ein wichtiger Unterschied.
Dennoch begannen Unternehmen kurz nach der Veröffentlichung, die Anbieter zu fragen, ob ihre Systeme den Anforderungen von 21 CFR Part 11 entsprechen. Allerdings gilt 21 CFR Part 11 nicht für Systemanbieter. Die Vorschrift gilt für die regulierte Anwendung und das dafür verantwortliche Unternehmen. Darüber hinaus hängt die tatsächliche Konformität eines Systems davon ab, wie es genutzt wird. Eine bessere Frage an einen Systemanbieter wäre: „Wenn wir Ihr System nutzen, können wir es dann so betreiben, dass es den Anforderungen von 21 CFR Part 11 entspricht?“
21 CFR Part 11 erneut betrachten
Unser Weg, zu verstehen, wie man 21 CFR Part 11 einhalten kann, beginnt mit der Vorschrift selbst. Sie umfasst kaum mehr als zwei Seiten und ist in drei Unterabschnitte unterteilt.
- Unterabschnitt A „Allgemeine Bestimmungen“
- Unterabschnitt B „Elektronische Aufzeichnungen“ mit 4 Abschnitten
- Abschnitt 11.10: Kontrollen für geschlossene Systeme
- Abschnitt 11.30: Kontrollen für offene Systeme
- Abschnitt 11.50: Signaturmanifestationen
- Abschnitt 11.70: Verknüpfung von Signatur und Aufzeichnung
- Unterabschnitt C: „Elektronische Signaturen“
In Umgebungsüberwachungssystemen wie dem kontinuierlichen Überwachungssystem (CMS) Vaisala viewLinc ist Unterabschnitt A nicht besonders relevant, mit Ausnahme von drei Definitionen:
- Geschlossenes System: Eine Umgebung, in der der Systemzugriff von Personen kontrolliert wird, die für den Inhalt der elektronischen Aufzeichnungen innerhalb des Systems verantwortlich sind.
- Elektronische Aufzeichnung: Jede Kombination aus Text, Grafiken, Daten, Audio, Bildern oder anderen Informationen, die von einem System archiviert, abgerufen oder verteilt werden.
- Elektronische Signatur: Eine Zusammenstellung von Daten, die ein Symbol oder eine Reihe von Symbolen umfasst, die von einer Person ausgeführt, übernommen oder autorisiert werden, um das rechtlich bindende Äquivalent der handschriftlichen Unterschrift dieser Person darzustellen.* Eine Darstellung in digitaler Form, die erstellt, geändert und verwaltet wird.
„Personen, die geschlossene Systeme für elektronische Aufzeichnungen verwenden, müssen Verfahren und Kontrollen anwenden, um die Authentizität, Integrität und Vertraulichkeit der Aufzeichnungen zu schützen und sicherzustellen, dass signierte Aufzeichnungen nicht widerrufen werden können.“
Aus 11.10: Kontrollen für geschlossene Systeme
Diese Definitionen ermöglichen es uns zu klären, wie 21 CFR Part 11 auf Umgebungsüberwachungssysteme angewendet wird, die in einer GxP-regulierten Anwendung eingesetzt werden:
- Die Daten im System gelten als elektronische Aufzeichnungen.
- Unterabschnitt B Abschnitt 11.10 gilt, weil Überwachungssysteme geschlossene Systeme sind.
- Abschnitt 11.30 findet keine Anwendung auf ein Überwachungssystem, da er sich auf offene Systeme bezieht.
- Unterabschnitt C sowie die übrigen Teile von Unterabschnitt B (11.50 und 11.70) finden möglicherweise keine Anwendung, da Überwachungssysteme normalerweise keine elektronischen Signaturen zur Überprüfung von Daten nutzen.
Der Abschnitt von Part 11, der sich direkt auf ein kontinuierliches Überwachungssystem bezieht, ist Abschnitt 11.10 „Kontrollen für geschlossene Systeme“.
Im Kontext eines Überwachungssystems stehen „Verfahren und Kontrollen“ für die Methoden, die wir anwenden, um die Authentizität, Integrität und Vertraulichkeit der Aufzeichnungen zu schützen.
Verfahren und Kontrollen, in Reihenfolge ihrer Bedeutung, stammen aus drei Quellen:
- Aktionen, die von einem Systembenutzer ausgeführt werden.
- In die Software integrierte Funktionen.
- Vom Anbieter bereitgestellte Services.
Beachten Sie, dass Verfahren und Kontrollen, die von einem Systembenutzer ausgeführt werden, den Großteil der Konformitätsaktivitäten für Part 11 ausmachen.
Die Verfahren und Kontrollen für geschlossene Systeme gemäß Part 11 sind wie folgt:
- Validierung • Erstellung genauer und vollständiger Kopien in lesbarer und elektronischer Form
- Schutz der Aufzeichnungen, um genaue und einfache Abrufbarkeit während der Aufbewahrungsfrist der Aufzeichnungen zu gewährleisten
- Beschränkung des Systemzugriffs auf berechtigte Personen
- Audit Trail
- Betriebssystemprüfungen zur Sicherstellung der Reihenfolge von Ereignissen und Schritten
- Berechtigungsprüfungen, um sicherzustellen, dass nur autorisierte Personen das System nutzen oder die jeweilige Aktion ausführen können • Geräteprüfungen zur Überprüfung der Gültigkeit der Dateneingabe
- Schulung
- Schriftliche Richtlinien, um Benutzer für durchgeführte Handlungen und elektronisch erstellte Aufzeichnungen zur Rechenschaft zu ziehen
- Kontrollen der Systemdokumentation, einschließlich:
- Systembetrieb und Wartungsdokumentation
- Überarbeitungs- und Änderungskontrollverfahren zur Erstellung und Änderung der Systemdokumentation
In der untenstehenden Tabelle sehen wir, wie jedes Verfahren und jede Kontrollmethode durchgeführt wird; durch Systemsoftware, Benutzer oder beide. Großschreibung zeigt an, wo die funktionale Verantwortung primär liegt, und normale Schreibweise zeigt an, wo die Verantwortung sekundär ist
| Position | Benutzerverfahren | Softwarefunktion | Anbieterservice |
| Validierung | JA | ja | |
| Vollständige Kopien | JA | ||
| Schutz der Aufzeichnungen | JA | ja | |
| Beschränkter Systemzugriff | JA | ||
| Audit Trail | ja | JA | |
| Betriebsprüfungen | ja | JA | |
| Berechtigungsprüfungen | ja | JA | |
| Geräteprüfungen | JA | ||
| Schulung | JA | ja | |
| Schriftliche Richtlinien | JA | ||
| Systemdokumentationskontrollen | JA |
Wir können jede einzelne Position überprüfen und genauer festlegen, wo die Konformität mit 21 CFR Part 11 von Benutzeraktionen, Softwarefunktionen oder einer Kombination abhängt.
Verfahren und Kontrollen
Das Vaisala viewLinc System wurde entwickelt, um den Schutz der Daten und die Zugänglichkeit von Aufzeichnungen zu vereinfachen. Die Software erreicht dies auf zwei Arten: durch die Erzeugung sehr kleiner Datenaufzeichnungen und die fortwährende Sicherstellung der Abwärtskompatibilität der Softwareversionen. Die geringe Aufzeichnungsgröße in viewLinc bedeutet, dass Daten zur einfachen Abrufbarkeit in der Datenbank gespeichert werden können, anstatt die Daten in ein Archiv zu exportieren. Abwärtskompatibilität stellt sicher, dass viewLinc Aufzeichnungen auch in zukünftigen Versionen der Software jederzeit abgerufen werden können.
Validierung:
Validierung ist ein kostspieliges Element der Konformität. Sie kann nur dann wirksam sein, wenn der Benutzer über Verfahren verfügt, die die Validierung leiten. Daher werden Validierungsverfahren in GxP-regulierten Branchen erwartet. Viele Umgebungsüberwachungssysteme bieten Optionen zur Vereinfachung der Validierung. Zum Beispiel verfügt das viewLinc System über ein Standard-Installationsqualifizierungs-/Funktionsqualifizierungs-(IQOQ)-Dokument. In bestimmten Regionen kann Vaisala die Validierungsdurchführung als Service bieten. Validierungsservice des Systemanbieters kann interne Ressourcen einsparen.
Genaue und vollständige Kopien in lesbarer und elektronischer Form generieren:
Diese Anforderung ist eine von zwei, die nur die Software eines Systems erfüllen kann. Ein Überwachungssystem muss vollständige, lesbare Kopien elektronischer Aufzeichnungen generieren. Glücklicherweise ist diese Anforderung auch eine der Hauptfunktionen jedes Überwachungssystems, das für eine GxP-konforme Anwendung konzipiert ist.
Schutz der Aufzeichnungen, um genaue und einfache Abrufbarkeit während der Aufbewahrungsfrist der Aufzeichnungen zu gewährleisten
Der Schutz von Aufzeichnungen hängt in erster Linie von Verfahren ab, die von einem Systembenutzer oder seinem IT-Team ausgeführt werden. Obwohl es notwendig ist, Daten vor der Löschung innerhalb der Anwendung zu schützen, ist der langfristige Schutz der Daten im Grunde eine Aufgabe von IT-Verfahren, die bewährte Verfahren für Datensicherung, -speicherung und -archivierung befolgen.
Systemzugriff auf berechtigte Personen beschränken:
Ein Benutzerverfahren erfüllt diese Anforderung. Verfahren müssen implementiert werden, um den Zugriff auf das System und die überwachte Anlage zu beschränken. Dies ist besonders wichtig bei einem Überwachungssystem, bei dem Daten von Datenloggern erfasst werden, die über eine Anlage in Bereichen mit unterschiedlichen Sicherheitsstufen verteilt sind. Die Beschränkung des physischen Zugangs auf autorisierte Personen ist in fast jeder GxP-Anlage üblich, daher erfordert die Erfüllung dieser Anforderung selten zusätzlichen Aufwand.
Audit Trails:
Der Audit Trail ist eine wichtige Part-11-Anforderung, die nur durch eine Softwarefunktion erfüllt werden kann. Das Überwachungssystem muss über diese Funktion verfügen, um alle Ereignisse zu verfolgen, die Aufzeichnungen im System erstellen, ändern oder löschen. Audit Trails sind jedoch ohne regelmäßige Überprüfung nicht ausreichend. Es spielt keine Rolle, ob der Audit Trail Datenänderungen protokolliert, wenn niemand den Audit Trail überprüft, um festzustellen, dass die Daten verändert wurden.
Betriebssystemprüfungen zur Sicherstellung der Reihenfolge von Ereignissen und Schritten:
Diese Kontrolle ist wichtig für Systeme mit komplexen Arbeitsabläufen. In einem typischen Überwachungssystem wie viewLinc ist der Arbeitsablauf recht einfach und variiert kaum je nach Anwendung. Die viewLinc Software beinhaltet Arbeitsabläufe als Softwarefunktion, sodass Benutzer ihr Verfahren einfach nach dem bestehenden Arbeitsablauf modellieren können. Das ergibt Sinn, da einige Unternehmen Überwachungsverfahren nicht als Bereich strategischer Kompetenz betrachten, in dem die Anpassung des Arbeitsablaufs einen Wettbewerbsvorteil bieten würde.
Idealerweise sollte ein Überwachungssystem ohne Anpassungen auskommen, und ein standardisiertes System verkürzt die Validierungszeit. Dies sollte jedoch kein falsches Sicherheitsgefühl vermitteln. Im viewLinc System erzwingt das System die Arbeitsablaufschritte. Die Administratoren des Überwachungssystems benötigen jedoch weiterhin Standardarbeitsanweisungen, um die Benutzer anzuleiten.
Berechtigungsprüfungen, um sicherzustellen, dass nur autorisierte Personen das System nutzen oder die jeweilige Aktion ausführen können:
Typischerweise werden Berechtigungsprüfungen durch Benutzernamen und Kennwörter durchgesetzt, die den Systemzugriff ermöglichen, wobei Benutzerprofile die Zugriffsrechte innerhalb des Systems definieren. Berechtigungsprüfungen hängen von Sicherheitsfunktionen ab, die als Softwarefunktionen im System integriert sind. Die tatsächliche Erfüllung dieser Anforderung hängt jedoch von einem Benutzerverfahren ab, um Benutzerrollen zu definieren, sodass Zugriffsrechte korrekt zugewiesen werden können. Benutzer benötigen außerdem eine allgemeine Sicherheitsrichtlinie, um Erwartungen an Kennwortkomplexität, Kennwortablauf und andere Sicherheitsparameter zu definieren.
Geräteprüfungen zur Überprüfung der Gültigkeit der Dateneingabe:
Geräteprüfungen sind die zweite der beiden Anforderungen, die ausschließlich durch eine Softwarefunktion erfüllt werden können. In der viewLinc Software darf ein Gerät Daten nur dann an das System senden, wenn es das korrekte Protokoll nutzt und zuvor von einem viewLinc Systemadministrator als legitimes Gerät erkannt wurde. Da diese Funktion üblicherweise innerhalb eines Überwachungssystems abläuft, besteht hier kein Bedarf an einem Benutzerverfahren.
Schulung:
Dies ist eine Anforderung, die ausschließlich durch ein Benutzerverfahren erfüllt werden kann. Das Verfahren überprüft, ob die Benutzer geschult sind, das System zu nutzen. Oft bieten Systemanbieter Schulungsservice an, ebenso wie Vaisala im Rahmen des viewLinc Wartungsvertrags – Lebenszyklus-Wartungsvertrag. Software kann jedoch bei der Schulung helfen. Die viewLinc Software verfügt über eingebettete Bildschirmführungen, die „Touren“ genannt werden. Touren bieten Anleitungen zu häufigen Aufgaben; indem der Benutzer die Tour durchläuft, führt er die gewünschte Aufgabe aus.
Schriftliche Richtlinien, um Benutzer für in elektronischen Systemen durchgeführte Handlungen und erstellte Aufzeichnungen zur Rechenschaft zu ziehen:
Eine Benutzerrichtlinie oder ein Benutzerverfahren erfüllt diese Anforderung. Allerdings hilft Software, die für eine regulierte Umgebung konzipiert wurde. Zum Beispiel stellt die viewLinc Software sicher, dass Benutzer eine Aufzeichnung nicht versehentlich löschen oder Rohdaten ändern können. Darüber hinaus werden sämtliche Benutzeraktionen im Ereignisprotokoll von viewLinc protokolliert. Im Falle eines Problems stellt viewLinc eine Aufzeichnung aller durchgeführten Aktionen bereit.
Kontrollen der Systemdokumentation:
Ein Überwachungssystem muss ein umfassendes Benutzerhandbuch und eine Onlinehilfe enthalten. Aber das ist nur ein kleiner Teil der Systemdokumentation. Diese Anforderung schließt auch die während der Systemimplementierung und -wartung erzeugten Aufzeichnungen und Dokumente ein, beispielsweise Validierungsdokumentation und Standardarbeitsanweisungen. Diese Dokumente unterliegen in der Regel Benutzerverfahren für geschützte Speicherung, Änderungskontrolle und Überarbeitungskontrolle. Dies erfolgt in der Regel in Verbindung mit der Dokumentationsfunktion der Qualitätssicherungsabteilung eines Unternehmens.
Konformität: Ein gemeinsames Ziel, jedoch keine gemeinsame Verantwortung
Die Einhaltung von 21 CFR Part 11 und anderen Vorschriften ist eine gemeinsame Verantwortung von System und Benutzern. Benutzer müssen mit der Vorschrift vertraut sein, die zwar kurz ist, deren Analyse hinsichtlich der Anwendbarkeit auf interne Verfahren oder Softwarefunktionen jedoch schwierig sein kann.
Die grundlegende Verantwortung für die Konformität regulatorischer Vorgaben liegt jedoch überwiegend bei den Benutzerverfahren, die festlegen, wie ein System bereitgestellt, verwendet und gewartet wird. Dies ist die Grundlage für die Konformität aller GxP-Systeme.
Es ist wichtig, dass jedes System, das in einer GxP-regulierten Anwendung eingesetzt wird, für Konformitätsaktivitäten konzipiert ist. Viele Systeme verfügen über die erwarteten Merkmale, aber sie können 21 CFR Part 11 allein niemals vollständig erfüllen.
Die viewLinc Software wurde entwickelt, um Unternehmen bei der Konformität zu unterstützen, indem sie Verfahren vereinfacht. Das kontinuierliche Überwachungssystem Vaisala viewLinc wurde für den Einsatz in GxP-regulierten Umgebungen entwickelt und verfügt über umfassende Validierungsprotokolle, mehrere Sicherheitsebenen und fehlersichere Audit-Trail-Funktionen.