Conformità all'Allegato 11 per i sistemi di monitoraggio ambientale: oltre i record e le firme elettroniche

Nell'ambito delle linee guida europee sulle Buone Pratiche di Fabbricazione (Good Manufacturing Practice, GMP), l'Allegato 11 descrive l'utilizzo corretto dei sistemi informatici impiegati nei settori regolamentati dalle norme GxP. L'Allegato 11 è pubblicato dall'organo esecutivo dell'Unione Europea, la Commissione Europea (CE). La Commissione Europea propone leggi, garantisce il rispetto dei trattati dell'UE e supervisiona gli scambi commerciali che possono trarre vantaggio dai controlli normativi. Le buone pratiche di fabbricazione rientrano nell'ultima funzione della Commissione Europea.

Analogamente al Titolo 21 del CFR Parte 11 dell'FDA, l'Allegato 11 definisce i criteri secondo cui i registri elettronici e le firme elettroniche possono essere considerati equivalenti ai documenti cartacei. A differenza del Titolo 21 del CFR Parte 11, l'Allegato 11 non è un regolamento, ma una linea guida. L'Allegato 11 descrive gli standard di conformità di base relativi ai principi GxP nelle direttive UE, ovvero i regolamenti veri e propri contenuti in EudraLex.

Il Volume 1 e il Volume 5 di Eudralex, che è composto da 10 volumi, contengono la normativa giuridicamente vincolante. Gli altri 8 volumi contengono le linee guida. Il Volume 4 di Eudralex contiene 19 allegati, tra cui l'Allegato 11. L'Allegato 11 tratta l'utilizzo dei sistemi informatici nelle applicazioni regolamentate dalle norme GxP. Nel 1991, il Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) ha pubblicato requisiti non vincolanti per i sistemi informatici. Nel 2011, sono stati ripubblicati come Allegato 11 e in seguito sono diventati parte delle linee guida GxP dell'UE.

Linee guida più ampie

L'Allegato 11 è spesso considerato la versione europea del Titolo 21 del CFR Parte 11 dell'FDA statunitense, ma non è affatto così. Il titolo completo "Allegato 11: Sistemi informatici" ci dice immediatamente che l'Allegato 11 ha un ambito ben più ampio rispetto alla Parte 11. Un ambito di conformità più ampio richiede un approccio diverso rispetto a quello adottato per una normativa più mirata, come il Titolo 21 del CFR Parte 11. L'Allegato 11 non riguarda solo i registri elettronici e adotta una prospettiva più olistica sul ciclo di vita del sistema, con un'attenzione particolare per la valutazione del rischio come strumento per garantire la sicurezza e l'efficacia del prodotto.

L'Allegato 11 è un documento breve, composto da sole cinque pagine. La prima pagina contiene i titoli e le premesse legali.

La sezione dal titolo "Principio" recita:

"L'Allegato 11 si applica ai sistemi informatici GMP, software e hardware inclusi. L'applicazione deve essere validata e l'infrastruttura IT qualificata. L'uso di un sistema informatico non dovrebbe comportare alcun aumento del rischio, del controllo o della qualità".

Ciò significa che l'Allegato 11 si applica ai sistemi di monitoraggio ambientale automatizzati. La validazione, i controlli IT e la valutazione del rischio sono argomenti chiave nelle linee guida dell'Allegato 11.

Tecnicamente, nell'Allegato 11 sono elencati 17 controlli. I primi tre controlli rientrano nella sezione "Generale" e costituiscono una premessa alla conformità all'Allegato 11. Le prime tre aree di controllo sono:

1 GESTIONE DEL RISCHIO: 
Utilizzare un processo documentato di gestione del rischio mirato su sicurezza dei pazienti, integrità dei dati e qualità del prodotto.

2 PERSONALE: 
Garantire una stretta collaborazione tra tutto il personale rilevante (in particolare il personale IT) e verificare che le persone coinvolte siano qualificate e supportate dall'organizzazione.

3 FORNITORI E PROVIDER DI SERVIZI: 
Ricorrere a terze parti ove possibile. Utilizzare accordi formali per definire le responsabilità. L'Allegato 11 fa riferimento ai fornitori di software di terze parti che dispongono di un sistema di gestione della qualità.

Il testo dell'Allegato 11 chiarisce che le attività di conformità richiedono un notevole impiego di risorse e raccomanda di concentrare gli sforzi sulle funzioni critiche sulla base di una valutazione del rischio. L'approccio basato sul rischio richiede il coinvolgimento di diverse funzioni aziendali, tra cui Qualità, utenti finali, IT e fornitori di terze parti. Se l'Allegato 11 terminasse qui, avrebbe già offerto un valore significativo nel considerare il costo della conformità e i diversi livelli di rischio nelle diverse applicazioni.

L'indicazione di avvalersi di terze parti è importante, in particolare in un contesto caratterizzato da una crescente domanda di automazione, dall'aumento della complessità dei sistemi informatici e dall'introduzione di tecnologie emergenti. Per quanto riguarda i sistemi di monitoraggio automatizzati, il fornitore del sistema può contribuire alle attività di conformità fornendo un prodotto sviluppato nell'ambito di un sistema di gestione della qualità negli ambienti regolamentati, ad esempio fornendo protocolli di validazione. 

Dei 14 controlli specifici rimanenti nell'Allegato 11 uno può essere classificato come validazione, gli altri 13 come controlli continuativi. A conferma di questa interpretazione, la sezione sulla validazione dell'Allegato 11 costituisce più del 25% del resto del documento. Inoltre, la sezione sulla validazione è intitolata "Fase di progetto", mentre i controlli rimanenti rientrano nella sezione intitolata "Fase operativa". Questo riflette l'attenzione delle linee guida sul ciclo di vita di un sistema e indica che la validazione costituirà il fondamento della conformità all'Allegato 11.

Nell'Allegato 11, la validazione è un'attività da svolgere per l'intero ciclo di vita di un sistema, dall'implementazione alla dismissione, compreso il controllo delle modifiche introdotte dagli aggiornamenti. L'Allegato 11 raccomanda di redigere un inventario per documentare tutti i sistemi critici e i sistemi informatici GMP. Questo inventario deve includere: descrizioni dettagliate dei sistemi, diagrammi di flusso e interfacce con altri sistemi. Queste linee guida presuppongono che la validazione sia un'attività continua e non un'unica operazione finalizzata alla qualificazione di un singolo sistema.

L'Allegato 11 descrive il processo di validazione, iniziando dai requisiti utente tracciabili, in conformità all'approccio GAMP® pubblicato dall'International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE). Si percepisce l'influenza della filosofia GAMP che incoraggia il coinvolgimento dei fornitori. L'Allegato 11 raccomanda di selezionare sistemi sviluppati in conformità a un sistema di gestione della qualità moderno di un fornitore sottoposto a audit o valutazione. I test di validazione devono essere appropriati alla criticità dell'applicazione, un altro modo per fare riferimento alla valutazione del rischio. E se i dati vengono trasferiti tra sistemi, si richiede particolare attenzione all'integrità dei dati.

L'Allegato 11 descrive un approccio alla validazione che implica la collaborazione del fornitore attraverso il proprio sistema di gestione della qualità. Un fornitore di sistemi può soddisfare le esigenze dei clienti con rigorosi criteri di qualità e documentazione di supporto. Ad esempio, per il suo sistema di monitoraggio in continuo viewLinc, Vaisala offre un pacchetto completo di documentazione GxP. Il pacchetto include un modello di documento sui requisiti utente direttamente correlato al protocollo di validazione IQ OQ (Installation Qualification, Operational Qualification) del sistema attraverso una matrice di tracciabilità, anch'essa inclusa nel pacchetto. Inoltre, un fornitore può offrire un documento di valutazione del rischio accompagnatorio, come del caso di Vaisala, per attestare l'esecuzione di test sulle funzionalità critiche del sistema.

Dopo aver gettato le basi per la conformità dei sistemi informatici mediante validazione, l'Allegato 11 passa alla fase operativa, che specifica 13 controlli. I primi due controlli riguardano i dati che entrano nel sistema.

1 DATI: 
quando si scambiano dati con altri sistemi, sono necessari controlli integrati per garantire un trasferimento corretto e sicuro.

2 CONTROLLI DI PRECISIONE: 
i dati critici immessi manualmente devono essere sottoposti a doppia verifica. Un sistema di monitoraggio raccoglie i dati grezzi da una rete hardware distribuita nell'intera struttura. Idealmente, il sistema si basa principalmente su sensori proprietari in modo che siano ammessi nel sistema solo i dati provenienti da dispositivi precedentemente verificati. Inoltre, l'immissione o la revisione manuale dei dati grezzi non è consentita. Queste funzioni garantiscono che i dati immessi nel database del sistema di monitoraggio siano già stati verificati in termini di integrità e accuratezza.

Integrità dei dati

I tre controlli successivi riguardano l'accesso ai dati e le misure di protezione che ne garantiscono l'integrità.

1 ARCHIVIAZIONE DEI DATI: 
i dati devono essere protetti dai danni, ma devono restare accessibili, leggibili e accurati per tutto il periodo di conservazione. Pertanto è necessario eseguire backup regolari, che dovranno essere verificati e monitorati.

2 STAMPE: 
Le copie stampate leggibili dei dati archiviati elettronicamente devono essere facilmente accessibili. Qualsiasi modifica ai dati deve essere indicata.

3 AUDIT TRAIL: 
Gli audit trail tengono traccia di tutte le occorrenze di creazione, modifica ed eliminazione dei record, indicando l'utente del sistema, il motivo della modifica e l'orario della stessa.

Il software del sistema di monitoraggio richiede misure di protezione dei dati specifiche in grado di garantire questi controlli. Ad esempio, in viewLinc, i dati grezzi vengono archiviati in un database crittografato all'interno del server viewLinc e non possono essere modificati da alcun utente, proprio come un archivio protetto. A differenza di un archivio, i dati sono immediatamente disponibili e utilizzabili per generare grafici e report a scopo di analisi e stampa.

I backup possono essere eseguiti copiando i file del database oppure creando un'immagine dell'intero server viewLinc. Per modificare i parametri di sistema e registrare altri eventi di sistema, viewLinc fornisce un audit trail (registro degli eventi) con funzioni di filtro, ricerca e stampa.

Sicurezza del sistema

L'Allegato 11 tratta anche la sicurezza dei sistemi informatici.

1 SICUREZZA: 
i sistemi devono essere dotati di controlli fisici e logici per limitare l'accesso esclusivamente al personale autorizzato. Gli audit trail devono includere le autorizzazioni di accesso.

Qualsiasi sistema di monitoraggio utilizzato in un'applicazione GxP richiede un software con funzioni di sicurezza avanzate per limitare l'accesso sia al software che al suo interno. Ad esempio, in viewLinc gli utenti possono scegliere di utilizzare l'Autenticazione di Windows. In alternativa, viewLinc offre funzioni di sicurezza native con password complesse, scadenza delle password e blocco dell'account dopo diversi tentativi di accesso non riusciti. A prescindere dal metodo di sicurezza scelto, tutti i tentativi di accesso vengono registrati nell'audit trail di viewLinc.

L'Allegato 11 contiene linee guida su: gestione delle modifiche e della configurazione, valutazione periodica, gestione degli incidenti e continuità aziendale. Nel loro insieme, questi controlli garantiscono il supporto continuo al sistema per assicurare continuità operativa in uno stato validato e controllato

1 GESTIONE DELLE MODIFICHE E DELLA CONFIGURAZIONE: 
qualsiasi modifica a un sistema informatico deve essere apportata in modo controllato secondo una procedura definita.

2 VALUTAZIONE PERIODICA: 
Valutazione periodica per verificare lo stato validato e la conformità alle GMP, compresa un'analisi di incidenti, deviazioni e altri eventi rilevanti.

3 GESTIONE DEGLI INCIDENTI: 
Tutti gli incidenti devono essere segnalati e valutati. Gli eventi critici devono essere analizzati per determinarne le cause radice e definire le azioni correttive e preventive da adottare.

4 CONTINUITÀ OPERATIVA: 
In caso di interruzione, è garantita la continuità operativa del sistema o il suo tempestivo ripristino sulla base del rischio e della criticità dell'applicazione.

Questi controlli dell'Allegato 11 sono una parte fondamentale del sistema di gestione della qualità interno di un'organizzazione. Un fornitore di sistemi di monitoraggio può offrire assistenza nella progettazione delle funzioni del sistema e servizi a valore aggiunto. Ad esempio, viewLinc include un report che confronta i parametri di sistema prima e dopo le modifiche allo stesso. Inoltre, sono disponibili aggiornamenti software periodici per mantenere viewLinc al passo con l'evoluzione della tecnologia e delle normative. Vaisala offre supporto tecnico specialistico nello svolgimento delle indagini o nella gestione delle situazioni di emergenza al fine di garantire la continuità delle operazioni aziendali.

Firma elettronica, rilascio dei lotti e archiviazione

Non è detto che tutti i sistemi di monitoraggio siano dotati di queste funzioni. Alcuni continuano a produrre documenti cartacei da firmare manualmente. Ad esempio, viewLinc non supporta attualmente le firme elettroniche per la revisione e l'approvazione dei dati perché tutti i metodi di firma attuali richiedono che i documenti firmati vengano archiviati nel sistema in cui sono stati firmati. Il sistema viewLinc non è stato progettato per l'archiviazione dei documenti. Le funzioni di firma elettronica e di archiviazione dei documenti sono assegnate a un sistema centralizzato per il controllo dei documenti.

Anche il rilascio dei lotti e la certificazione non rientrano tra le funzioni di un sistema di monitoraggio. Questa funzione si trova in genere in un Quality Assurance Release System o in un sistema ERP (Enterprise Resource Planning). L'archiviazione, che protegge i dati dalle modifiche, è un altro controllo che non si applica a viewLinc. Anziché archiviare i report, viewLinc archivia tutti i dati grezzi in modo che non siano modificabili, ma facilmente accessibili e leggibili.

Basato sul rischio e orientato alla qualità

Sebbene sia conciso, l'Allegato 11 tratta argomenti quali gestione del rischio, sistemi di qualità, fornitori di terze parti, revisioni periodiche e linee guida operative per garantire l'efficacia dei sistemi informatici. In un contesto globale di produzione e distribuzione, rappresenta linee guida complementari al Titolo 21 del CFR Parte 11. Sebbene la Parte 11 riguardi nello specifico i registri e le firme elettronici, l'Allegato 11 riguarda i sistemi informatici nel loro complesso. L'Allegato 11 tiene conto di come i sistemi rispondono alle aspettative di validazione e all'infrastruttura IT moderne. Inoltre, permette di adottare un approccio basato sul rischio che possa agevolare l'allocazione delle risorse.

Come nella Parte 11, nell'Allegato 11 i controlli importanti non sono eseguiti da una singola funzione del sistema. Sebbene le funzioni del sistema possano semplificare le attività relative alla conformità con audit trail e controlli di accesso, gli elementi fondamentali dei controlli contenuti nell'Allegato 11 dipendono dal sistema di gestione della qualità dell'organizzazione.