Essais de stabilité des produits pharmaceutiques Les essais de stabilité des produits pharmaceutiques sont réalisés par l'ICH (la Conférence internationale sur l'harmonisation des critères d'homologation des produits pharmaceutiques à l'usage de l'homme) et les orientations définitives sur les essais de stabilité sont adoptées dans toute l'Europe, au Japon et aux États-Unis. En outre, dans la section 21 du code CFR part 203, la FDA stipule que : les fabricants, distributeurs agréés de médicaments et leurs représentants doivent stocker et traiter tous les échantillons de médicaments conformément aux « conditions favorables à la préservation de leurs stabilité, intégrité et efficacité », veillant à ce que les échantillons de médicaments soient exempts de toute contamination, détérioration et falsification. Dans des chambres d'essai de stabilité, les paramètres tels que la température, l'humidité, la pression différentielle, l'éclairage, les niveaux de gaz et d'autres conditions environnementales doivent être contrôlés, surveillés et documentés. Pour réduire le risque d'échec des études, un système de surveillance conçu pour être fonctionnel et conforme est exigé. Les fonctions doivent comprendre l'enregistrement des données, la sauvegarde automatique du fichier chronologique, la surveillance et l'édition des rapports via un accès Internet, des options de connectivité, y compris des notifications d'alarme sans fil, par mail, appel ou texte, plusieurs niveaux de sécurité des données qui peuvent inclure des signatures numériques, un historique complet d'événements et d'interactions et un audit trail. Théoriquement, les capteurs utilisés pour surveiller les environnements d'essais de stabilité sont suffisamment flexibles pour la validation. La validation régulière des chambres et enceintes de stabilité vise à garantir le respect des critères d'acceptation dans toute la chambre, c'est-à-dire la répartition uniforme de la température et de l'humidité. Le nombre exact de capteurs varie certes en fonction de la dimension des chambres, mais la plupart des techniciens de validation utilisent au moins dix capteurs, par exemple, un capteur à chaque coin de la chambre et au centre, ou 3 capteurs sur chaque étagère. En général, les cartographies thermiques sont réalisées à l'aide des thermocouples. Une technologie plus récente est désormais disponible. Les enregistreurs de données sans fil contenant des capteurs de température et d'humidité faciles à utiliser peuvent rapidement être installés, limitant ainsi le temps total nécessaire pour la cartographie d'une chambre ou d'une enceinte de stabilité. Directives réglementaires sur la surveillance de la température et de l'humidité d'une chambre de stabilité Les organes réglementaires exigent que les applications de la chambre d'essai de stabilité soient conformes aux critères suivants : une documentation appropriée, y compris les SOP et les rapports périodiques ; les chambres et enceintes sont équipées de nombreux capteurs répartis uniformément dans la zone contrôlée ; des étagères à plusieurs niveaux, pleines et ordonnées mettent en valeur un environnement contrôlé ; un équipement de surveillance acceptable (sondes, enregistreurs de données, etc.) ; un enregistrement continu des données et une traçabilité complète ; des mesures correctives prises lorsque des facteurs de stabilité ne sont pas conformes aux spécifications. En outre, les essais de stabilité nécessitent une fonction d'alarme qui détecte et informe l'opérateur en cas de survenue d'une dérive par rapport aux conditions définies dans l'étude. Les compagnies pharmaceutiques ont adopté diverses méthodes pour la détection et la signalisation des conditions anormales. Il s'agit notamment : des alarmes lorsque les valeurs surveillées ne respectent pas la valeur prédéfinie ; des alarmes pour tout écart ou variation (il s'agit généralement d'une température ou d'une humidité définie pour une période déterminée) ; des alarmes basées sur un MKT annuel révisé ; des alertes SMS ou e-mails déclenchées par des alarmes ou des événements. Les organismes de réglementation FDA, CDER, CBER et ICH ont publié le « Guide de l'industrie : Essai de stabilité Q1A(R2) pour les nouveaux produits et substances pharmaceutiques », qui cherche à définir les données de stabilité, pour une nouvelle substance ou un nouveau produit pharmaceutique, qui seront suffisantes pour une demande d'enregistrement dans les trois régions de l'Union européenne (UE), du Japon, et des États-Unis. En vertu des Principes généraux de ces directives, le but des essais de stabilité est de produire des informations sur la façon dont la qualité d'une substance ou d'un produit pharmaceutique est influencée, sur une période de temps donnée, et par un certain nombre de facteurs environnementaux, notamment la température, l'humidité et la lumière. Les essais de stabilité doivent également permettre de définir un intervalle de temps avant le nouvel essai et les conditions de stockage recommandées pour le cycle de vie déterminé du médicament. Une autre source de directives sur les essais de stabilité est l'OMS, l'Organisation mondiale de la santé, qui a publié « Essais de stabilité des principes actifs pharmaceutiques et produits finis pharmaceutiques, Annexe 2 » dans le cadre de sa Série de rapports techniques. Ces directives contiennent les principes clés de la conception et de l'exécution des protocoles des essais de stabilité. Réduction du risque d'inexactitude au cours des études de stabilité à l'aide de capteurs redondants Les études de stabilité les plus communes à long terme, à court terme et accélérées peuvent comprendre la température, l'humidité et la lumière, mais aussi le pH et les tests de stress oxydatif. Pour certains paramètres, un système de surveillance redondant pour la chambre ou l'enceinte est souhaitable. Par exemple, quand les capteurs d'humidité peuvent entraîner la dérive (en particulier dans une étude de stabilité à long terme) des capteurs secondaires permettant de compenser le risque de distorsion dans les systèmes de contrôle-commande. De nombreux professionnels du secteur pharmaceutique et techniciens d'essai de stabilité peuvent ne pas tenir compte du fait qu'un système de contrôle-commande puisse masquer la dérive du capteur. Dans la mesure où la dérive ne sera en général pas affichée sur le système ou détectée par les alarmes, il vous sera impossible d'être au courant d'un éventuel problème à moins que l'essai de stabilité, la qualité du produit, ou la santé du patient ait été mis en péril. Les conséquences de la dérive du capteur dans une étude de stabilité peuvent certes être graves, la solution est cependant simple : l'installation de capteurs de surveillance indépendants qui fonctionnent indépendamment du système de contrôle-commande, pouvant vérifier le bon fonctionnement et détecter rapidement une éventuelle dérive. Les systèmes de contrôle-commande se servent des capteurs pour émettre un signal proportionnel au paramètre à commander (l'HR par exemple). Le système compare ce signal à une valeur de consigne souhaitée (par exemple, 50 % d'HR) et augmente ou diminue automatiquement sa sortie afin de réduire l'écart entre le signal et la valeur de consigne. Bon nombre de systèmes utilisent un écran ou un enregistreur et d'autres des alarmes qui indiquent le moment où le paramètre mesuré ne respecte plus les écarts établis, mais certaines de ces méthodes sont reliées au même capteur de commande. Par la suite, lorsque le capteur du système de contrôle-commande s'expose à la contamination ou à la dégradation, son signal de sortie peut ne plus être conforme aux spécifications. Cependant, comme la dérive du signal se produit systématiquement de façon graduelle et progressive, elle ne sera pas visible sur l'écran du système et ne pourra pas, de ce fait, déclencher les alarmes du système. Même si la dérive du capteur peut se produire trop lentement pour être détectée, elle peut également se produire plus rapidement que la plupart des cycles d'étalonnage. Parce que les capteurs dérivent sans occasionner de modifications du système ou d'indications évidentes, il vous sera probablement impossible d'être informé d'un éventuel problème à moins que vos applications ou produits soient dégradés. Ce type de dérive se produit certes dans de nombreux types de capteurs intégrés aux systèmes de contrôle-commande, mais il est particulièrement répandu dans la mesure de l'HR. La raison est que la structure interne d'un capteur d'humidité doit être en contact direct avec l'environnement, ce qui l'expose à la poussière, aux produits chimiques dans l'air et à d'autres contaminants qui causent la dérive du capteur au fil du temps. Même de faibles niveaux de contamination peuvent provoquer une dérive importante et permanente. De nombreux experts en stabilité intègrent donc systématiquement un capteur redondant dans leur essai de stabilité, pour la surveillance et la cartographie.
