Surveillance et contrôle de la cristallisation par refroidissement dans les procédés de production d’API à l’aide de mesures d’indice de réfraction

Ce blog est le second d'une série en trois parties sur l'optimisation des processus de fabrication des API au moyen des réfractomètres Vaisala. Lisez le premier blog : « Perfectionnement des processus de transfert de solvant avec les données de tendance de l'indice de réfraction ». 

La cristallisation est une méthode importante utilisée dans la fabrication pharmaceutique pour purifier, récupérer et séparer l'ingrédient pharmaceutique actif (API) d'un solvant. Elle consiste à séparer l'API sous forme solide pure en refroidissant une solution (ou barbotine) contenant le médicament. La cristallisation joue un rôle crucial dans les processus pharmaceutiques car la plupart des API sont produites sous forme cristalline. De plus, la cristallisation a un impact sur la qualité et la sécurité du médicament final.

Le contrôle de la cristallisation joue un rôle crucial en garantissant la production cohérente de cristaux avec les propriétés souhaitées, telles que la distribution granulométrique (DGP). Des propriétés comme la DGP influencent l'efficacité et la stabilité des produits pharmaceutiques. Ainsi, la taille des particules du médicament peut affecter leur biodisponibilité, leur solubilité et leur taux de dissolution, ce qui peut avoir un impact sur leur effet thérapeutique. Tout écart des conditions de refroidissement compromettra la qualité du produit et l'aptitude au traitement en aval des cristaux.

Différentes techniques sont utilisées pour contrôler la qualité des cristaux et la DGP, comme le contrôle de la vitesse de refroidissement, l'ensemencement et sursaturation. Les mesures de l'indice de réfraction fournissent des données de concentration sélectives de la liqueur mère et des valeurs fiables pour suivre la sursaturation en temps réel et aider à contrôler la cristallisation.

Cristallisation contrôlée grâce à la surveillance de la sursaturation et de l'indice de réfraction

Le contrôle de la cristallisation via la surveillance de la sursaturation est une application courante du réfractomètre de procédé Vaisala. L'objectif est de faciliter la cristallisation et de contrôler la DGP en surveillant la concentration du liquide mère pendant la pré-concentration et la cristallisation.

La sursaturation est l'état dans lequel la concentration des solutés dans une solution dépasse son point de saturation d'équilibre, un moteur de la croissance cristalline et de la nucléation. Pour contrôler la cristallisation et obtenir une bonne DGP, la concentration de la solution est maintenue, dans un cas idéal, proche de la courbe de solubilité dans la zone métastable. Si la vitesse de refroidissement est supérieure au dernier point idéal de saturation, la solution dépasse la courbe de supersolubilité pour arriver dans une zone instable où la cristallisation a lieu spontanément et rapidement. A ce stade, la taille des cristaux est incontrôlable. En contrôlant la concentration des solutés, il est possible de contrôler le degré de sursaturation, ce qui peut affecter la granulométrie pendant la cristallisation.

Pour l'un de nos clients, l'indice de réfraction a été un outil pratique dès le début du développement pour étudier les conditions de cristallisation et développer des profils de cristallisation par refroidissement. Dans leurs tests, les scientifiques ont utilisé des mesures de l'indice de réfraction pour mieux comprendre la cristallisation par refroidissement d'un certain API. Voici leurs constatations : 

« Le processus de cristallisation apparaît clairement dans les données du réfractomètre. À mesure que le liquide se concentre, l'indice de réfraction augmente jusqu'à atteindre la saturation, puis diminue rapidement lorsque le soluté passe de la phase liquide à la phase solide. Le début exact de la cristallisation peut être observé. »

L'indice de réfraction est une mesure sélective de la concentration du liquide, un moyen idéal de surveiller la sursaturation pendant les opérations de cristallisation. Notre client conclut que les valeurs de l'indice de réfraction se sont avérées utiles pour obtenir un meilleur contrôle de la DGP, montrant une fiabilité élevée des mesures même en présence de matière solide en suspension (pendant la formation des cristaux) et de bulles de gaz.