Conformité à l’Annexe 11 pour les systèmes de surveillance environnementale : au-delà des enregistrements et signatures électroniques

Dans le cadre des lignes directrices européennes des bonnes pratiques de fabrication , l’Annexe 11 précise l’utilisation adéquate des systèmes informatisés dans les industries régulées par les GxP. L’Annexe 11 est publiée par le pouvoir exécutif de l’Union européenne, la Commission européenne (CE). La Commission européenne propose des lois, applique les traités de l’UE et contrôle les échanges commerciaux qui peuvent tirer avantage d’un encadrement réglementaire. Les bonnes pratiques de fabrication relèvent de la dernière fonction de la CE.

Tout comme la partie 11 du titre 21 du CFR de la FDA, l’Annexe 11 définit les critères selon lesquels les enregistrements et les signatures électroniques peuvent être jugés équivalents aux documents papier. Contrairement à la partie 11 du titre 21 du CFR, l’Annexe 11 n’est pas un règlement ; c’est une directive. L’Annexe 11 définit les normes de conformité de base pour les principes GxP dans les directives de l’UE, lesquelles constituent les règlements effectifs contenus dans EudraLex.

Les volumes 1 et 5 d’Eudralex, composé en tout de 10 volumes, contiennent les réglementations exécutoires. Les 8 autres volumes contiennent des directives. Le volume 4 d’Eudralex contient 19 annexes, dont l’Annexe 11. L’Annexe 11 porte sur l’utilisation de systèmes informatisés dans les applications régulées par les GxP. En 1991, le Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) a publié des exigences non contraignantes pour les systèmes informatisés. En 2011, celles-ci ont été rééditées sous forme d’Annexe 11 et intégrées par la suite aux directives des GxP de l’UE.

Une orientation plus large

L’Annexe 11 est souvent considérée comme la version européenne de la partie 11 du titre 21 du CFR de la FDA américaine. C’est loin d’être le cas. Le titre exact « Annexe 11 : Systèmes informatisés » nous indique immédiatement que l’Annexe 11 a un champ d’application plus large que la partie 11 du titre 21 du CFR. Un champ de conformité plus vaste implique une approche différente de celle utilisée pour répondre à une réglementation plus ciblée, comme la partie 11 du titre 21 du CFR. L’Annexe 11 ne se limite pas aux enregistrements électroniques et adopte une perspective plus globale du cycle de vie des systèmes, en mettant l’accent sur l’évaluation des risques comme un outil de garantie de la sécurité et de l’efficacité des produits.

L’Annexe 11 est un document court de cinq pages. La première page comporte des titres et des préambules juridiques.

La section intitulée « Principe » énonce :

« L’Annexe 11 s’applique à toutes les formes de systèmes automatisés et informatisés, logiciels et matériels, utilisés dans le cadre d’activités relevant des BPF. L’application doit être validée et l’infrastructure informatique doit être qualifiée. Lorsqu’un système automatisé ou informatisé remplace une opération manuelle, il ne doit pas en résulter une baisse de la qualité du produit, de la maîtrise du processus ou de l’assurance qualité. »

Autrement dit, l’Annexe 11 s’applique aux systèmes automatisés de la surveillance environnementale. La validation, les contrôles informatiques et l’évaluation des risques sont des thèmes essentiels de l’Annexe 11.

Techniquement, il y a 17 contrôles mentionnés dans l’Annexe 11. Les trois premiers figurent dans la rubrique « Généralités ». Il s’agit d’une introduction visant à aider à se conformer à l’Annexe 11. Les trois premiers domaines de contrôles sont :

1 GESTION DU RISQUE : 
Utiliser un processus de gestion des risques documenté qui met l’accent sur la sécurité des patients, l’intégrité des données et la qualité du produit.

2 PERSONNEL : 
Assurer une coopération étroite entre tout le personnel impliqué (y compris les services informatiques) et vérifier que les personnes concernées sont qualifiées et soutenues par l’organisation.

3 FOURNISSEURS ET PRESTATAIRES DE SERVICE : 
Le fabricant peut faire appel à des tierces parties. Utiliser des contrats formels pour définir les responsabilités. L’Annexe 11 fait référence aux fournisseurs de logiciels tiers équipés de systèmes de qualité.

L’Annexe 11 précise que les activités de conformité sont gourmandes en ressources et recommande de se concentrer sur les fonctions critiques via l’évaluation des risques. L’approche basée sur le risque est interfonctionnelle, c’est-à-dire qu’elle inclut la qualité, les utilisateurs finaux, l’informatique et les prestataires tiers de services. Si l’Annexe 11 s’arrêtait là, elle aurait déjà apporté beaucoup de valeur en tenant compte du coût de la conformité et des différents niveaux de risque selon les applications.

La recommandation, à savoir faire appel à des tierces parties, est importante, surtout avec le besoin croissant d’automatisation, la complexité accrue des systèmes informatisés et l’apparition de nouvelles technologies. En ce qui concerne les systèmes de surveillance automatisés, le fournisseur du système peut contribuer aux efforts de conformité en proposant un produit développé pour les systèmes de qualité dans des environnements régulés ; par exemple, en fournissant des protocoles de validation. 

Parmi les 14 contrôles spécifiques restants de l’Annexe 11, on distingue la validation et 13 contrôles continus. Le fait que la section sur la validation de l’Annexe 11 représente plus de 25 % du document souligne cette approche. De plus, la section consacrée à la validation fait partie de la « Phase projet ». Elle se distingue des autres contrôles regroupés dans la rubrique « Phase opérationnelle ». Ceci reflète l’accent mis par les directives sur le cycle de vie d’un système et nous indique que la validation sera la base d’une conformité continue à l’Annexe 11.

Dans l’Annexe 11, la validation est une activité continue qui intervient tout au long du cycle de vie d’un système, de sa mise en œuvre à sa mise hors service, y compris le contrôle des modifications au fur et à mesure que des mises à jour sont apportées au système. L’Annexe 11 recommande un inventaire pour documenter tous les systèmes informatisés relevant des BPF ainsi que les systèmes critiques. Cet inventaire doit inclure : des descriptions détaillées du système, des organigrammes et les interfaces avec d’autres systèmes. Ces directives formulent clairement que la validation est une activité récursive, continue dans votre établissement, plutôt qu’un effort unique visant à qualifier un seul système.

L’Annexe 11 décrit le processus de validation, en commençant par des exigences utilisateur traçables, ce qui correspond à l’approche GAMP® publiée par l’International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE). Nous retrouvons ici la philosophie de GAMP, qui consiste à tirer parti de l’implication des fournisseurs. L’Annexe 11 recommande de sélectionner des systèmes développés conformément à un système moderne de gestion de la qualité, auprès d'un fournisseur ayant fait l’objet d’un audit ou d’une évaluation. Les tests de validation doivent être proportionnels à la criticité de l’application, ce qui équivaut à une évaluation des risques. Et si des données sont transférées entre les systèmes, l’intégrité des données mérite une attention particulière.

L’Annexe 11 décrit une approche de la validation qui implique la coopération du fournisseur par le biais du système de gestion de la qualité utilisé par ce dernier. Un fournisseur de systèmes peut répondre aux besoins du client grâce à des politiques de qualité robustes et à une documentation appropriée. Par exemple, Vaisala propose une documentation GxP exhaustive pour son système de surveillance continue (CMS) viewLinc. Cette documentation comprend un modèle de document sur les exigences utilisateur directement lié au protocole de qualification de l’installation/de validation (IQOQ) du système via une matrice de traçabilité, intégrée à cette documentation. De plus, un fournisseur peut proposer un document d’évaluation des risques associé, comme le fait Vaisala, pour démontrer que les caractéristiques critiques du système sont testées.

Après avoir créé la base de la conformité des systèmes informatisés par la validation, l’Annexe 11 passe à la phase opérationnelle, avec 13 contrôles présentés en détail. Les deux premiers contrôles portent sur les données entrant dans le système.

1 DONNÉES : 
Lorsque des données sont échangées avec d’autres systèmes, il faut intégrer des contrôles pour garantir un transfert correct et sécurisé.

2 CONTRÔLES D’EXACTITUDE : 
Les données critiques saisies manuellement doivent être vérifiées deux fois. Un système de surveillance collecte les données brutes provenant d’un réseau de matériel réparti dans toute l’installation. Dans le cas idéal, le système s’appuie principalement sur des capteurs exclusifs, garantissant que seules les données provenant d’appareils préalablement vérifiés sont intégrées au système. De plus, la saisie manuelle ou la révision des données brutes n’est pas autorisée. Ces caractéristiques garantissent que les données sont enregistrées dans la base de données du système de surveillance de façon intègre et exacte.

Intégrité des données

Les trois contrôles suivants portent sur l’accès aux données et les protections qui garantissent l’intégrité des données.

1 STOCKAGE DES DONNÉES : 
Les données doivent être protégées contre tout dommage, tout en restant accessibles, lisibles et exactes pendant toute la période de conservation. Des sauvegardes régulières doivent être effectuées. Leur intégrité et leur exactitude, ainsi que la capacité à restaurer les données, doivent être vérifiées.

2 IMPRESSIONS : 
Il doit être possible d’obtenir des copies imprimées claires des données stockées électroniquement. Tout changement apporté aux données doit être indiqué.

3 PISTES D’AUDIT : 
Les pistes d’audit consignent toute création, modification ou suppression d'enregistrement, en précisant l’utilisateur du système, le motif de la modification et l'horodatage correspondant.

Le logiciel de surveillance du système nécessite des protections de données spécifiques qui fournissent ces contrôles. Par exemple, dans viewLinc, les données brutes sont stockées dans une base de données chiffrée sur le serveur de viewLinc et ne peuvent être modifiées par aucun utilisateur, comme des archives protégées. Contrairement aux archives, les données sont immédiatement accessibles pour être intégrées aux tendances et aux rapports en vue de l’analyse et de l’impression.

Les sauvegardes peuvent être gérées à l’aide d’une copie des fichiers de la base de données, ou en réalisant une image complète du serveur viewLinc. Pour les modifications apportées aux paramètres du système et l’enregistrement d’autres événements du système, viewLinc fournit une piste d’audit (journal des événements) avec une fonction de filtrage, de recherche et d’impression au besoin.

Sécurité du système

La sécurité des systèmes informatisés est également abordée dans l’Annexe 11.

1 SÉCURITÉ : 
Les systèmes doivent comporter des contrôles physiques et/ou logiques limitant l’accès aux seules personnes autorisées. Les pistes d’audit doivent inclure les autorisations d’accès.

Tout système de surveillance utilisé dans une application GxP nécessite un logiciel doté de fonctions de sécurité avancées pour limiter l’accès au logiciel et à l’intérieur de ce dernier. Par exemple, dans viewLinc, les utilisateurs peuvent choisir d’utiliser l’authentification Windows. Alternativement, viewLinc est doté de caractéristiques de sécurité natives avec des mots de passe complexes, une expiration des mots de passe et un verrouillage après plusieurs échecs de connexion. Indépendamment de la méthode de sécurité choisie, toutes les tentatives de connexion sont enregistrées dans la piste d’audit de viewLinc.

L’Annexe 11 comprend des directives sur : la gestion des changements et de la configuration, l’évaluation périodique, la gestion des incidents et la continuité opérationnelle. Ensemble, ces contrôles garantissent qu’un système bénéficie d’une assistance continue pour maintenir son fonctionnement dans un état validé et contrôlé.

1 GESTION DES CHANGEMENTS ET DE LA CONFIGURATION : 
Tout changement apporté à un système automatisé ou informatisé doit être effectué de manière contrôlée, en suivant une procédure définie.

2 ÉVALUATION PÉRIODIQUE : 
L’évaluation périodique consiste à vérifier le maintien de l’état validé et la conformité continue aux BPF. Elle comporte un examen des incidents, des déviations et des autres événements majeurs.

3 GESTION DES INCIDENTS : 
Tous les incidents doivent être rapportés et évalués. La cause initiale d’un incident critique doit être identifiée et constituer la base des actions correctives et préventives.

4 CONTINUITÉ OPÉRATIONNELLE : 
La disponibilité du système ou le retour à la normale sont assurés en cas de panne. Ceci doit être basé sur le risque et la criticité de l’application.

Ces contrôles formulés dans l’Annexe 11 constituent une partie fondamentale du système interne de gestion de la qualité d’une organisation. Un fournisseur de systèmes de surveillance peut contribuer à la réalisation de ces exigences par la conception des fonctions du système et des services à valeur ajoutée. Par exemple, viewLinc comprend un rapport qui compare les paramètres du système avant et après les modifications apportées au système. De plus, des mises à jour logicielles périodiques sont disponibles pour maintenir viewLinc en phase avec l’évolution des technologies et des réglementations. Dans le cadre de son service, Vaisala fournit une assistance technique assurée par des experts lors des enquêtes ou en cas d’urgence afin d’assurer la continuité opérationnelle.

Signature électronique, libération de lot et archivage

Ces fonctions peuvent ou non être incluses dans un système de surveillance. Certains systèmes produisent encore des documents papier pour les signatures manuelles. Par exemple, viewLinc ne prend actuellement pas en charge les signatures électroniques pour la revue et l’approbation des données, car toutes les méthodes actuelles de signature exigent que les documents signés soient stockés dans le système où ils ont été signés. Le système viewLinc n’a pas été conçu pour le stockage de documents. En effet, les fonctions de stockage de documents et de signatures électroniques sont attribuées à un système centralisé chargé de contrôler les documents.

La libération de lot et la certification ne font pas non plus partie d’un système de surveillance. Cette fonction se trouve généralement dans un Quality Assurance Release System ou dans un système ERP (Enterprise Resource Planning). L’archivage, qui protège les données des modifications, est une autre forme de contrôle qui ne s’applique pas à viewLinc. Plutôt que de stocker des rapports, viewLinc enregistre toutes les données brutes de façon indélébile et non modifiable, tout en les laissant facilement accessibles et lisibles.

Fondé sur le risque et centré sur la qualité

Bien que concise, l’Annexe 11 traite la gestion des risques, les systèmes de qualité, les fournisseurs et les prestataires de services, les contrôles périodiques et formule des directives opérationnelles afin d’assurer l’efficacité des systèmes informatisés. Dans un contexte de fabrication et de distribution mondial, il s’agit d’une directive complémentaire à la partie 11 du titre 21 du CFR. Alors que celle-ci se concentre sur les enregistrements et les signatures électroniques, l’Annexe 11 porte sur les systèmes informatisés dans leur ensemble. L’Annexe 11 prend en compte la manière dont les systèmes répondent aux attentes modernes de validation et d’infrastructure informatique. De plus, elle permet une approche basée sur le risque qui peut aider à assigner les ressources.

Comme pour la partie 11 du titre 21 du CFR, les contrôles importants formulés dans l’Annexe 11 ne sont pas assurés par une seule caractéristique du système. Bien que les caractéristiques du système puissent simplifier les efforts de mise en conformité grâce aux pistes d’audit et aux contrôles d’accès, les éléments essentiels des contrôles contenus dans l’Annexe 11 dépendent du système de gestion de la qualité de votre organisation.