Pruebas de estabilidad de productos farmacéuticos

El tema de la prueba de estabilidad de productos farmacéuticos fue abordado en la Conferencia Internacional sobre Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) y las directrices finales sobre la prueba de estabilidad se implementaron en Europa, Japón y los Estados Unidos.

Además, en el título 21 del Código de Regulaciones Federales (Code of Federal Regulations, CFR), parte 203, de la FDA, se establece que los fabricantes, los distribuidores autorizados de fármacos y sus representantes deben almacenar y manipular las muestras de fármacos bajo “condiciones que mantengan su estabilidad, integridad y eficacia”; de este modo, se garantiza que las muestras de fármacos no estén contaminadas, deterioradas y adulteradas.

Dentro de las cámaras de pruebas de estabilidad, se controlan, monitorean y documentan ciertos parámetros como la temperatura, la humedad, la presión diferencial, la iluminación, los niveles de gas y otras condiciones ambientales. Con el objetivo de reducir el riesgo de generar estudios fallidos, se requiere contar con un sistema de monitoreo diseñado tanto para la funcionalidad como para el cumplimiento de las regulaciones. Las funciones del sistema deben incluir registro de datos, respaldo automatizado de archivos date, monitoreo e informes a través del acceso a Internet, opciones de conectividad, incluida la conectividad inalámbrica, notificaciones de alarmas por correo electrónico, teléfono o mensajes de texto, diversos niveles de seguridad de datos, como firmas digitales, historial completo de eventos e interacciones, y registros para auditorías.

Idealmente, los sensores utilizados para monitorear ambientes de pruebas de estabilidad también deben ser lo suficientemente flexibles como para realizar validaciones. El objetivo de llevar a cabo validaciones regulares de las salas y las cámaras de estabilidad es garantizar que se cumplan los criterios de aceptación en toda la cámara, es decir, que la temperatura y la humedad estén distribuidas de modo uniforme dentro de la misma.

Si bien la cantidad exacta de sensores puede variar en función del tamaño de las cámaras, la mayoría de los técnicos de validación utiliza al menos diez sensores, por ejemplo, un sensor en cada una de las esquinas de la cámara y en el centro, o tres sensores en cada estante. Antes, el trazado de mapas térmicos se realizaba con termopares. Hoy en día, hay nueva tecnología disponible. Los registradores de datos inalámbricos que cuentan con sensores de temperatura y humedad son fáciles de usar y pueden instalarse rápidamente, y reducen la cantidad de tiempo total necesario para realizar el trazado del mapa de una cámara o sala de estabilidad.

Directrices regulatorias sobre el monitoreo de la temperatura y la humedad en cámaras de estabilidad

Los organismos regulatorios exigen que las aplicaciones de las cámaras de prueba de estabilidad cumplan con los siguientes requisitos:

Documentación adecuada, incluidos los Procedimientos de funcionamiento estándar (Standard Operating Procedures, SOP) e informes periódicos.
Las cámaras y las salas equipadas con varios sensores distribuidos de modo uniforme en toda el área controlada.
Generosas estanterías de varios niveles para obtener un almacenamiento ordenado y una exposición adecuada al ambiente controlado.
Equipos aceptables de monitoreo (sondas, registradores de datos, etcétera).
Registro continuo de los datos y trazabilidad absoluta.
Implementación de acciones correctivas cuando los factores de estabilidad estén fuera de los límites de las especificaciones

Además, para las pruebas de estabilidad es necesario contar con una función de alarma que detecte y anuncie todo tipo de desviación de las condiciones establecidas en el estudio. Las compañías farmacéuticas han implementado diversos métodos para detectar y anunciar condiciones anormales. A saber:

Alarmas que detectan si los valores monitoreados no se encuentran dentro de los valores predefinidos
Alarmas que indican si se ha producido una desviación en las condiciones (por lo general, una desviación de la temperatura o la humedad, establecidas durante un período específico de tiempo)
Alarmas basadas en la temperatura cinética media (Mean Kinetic Temperature, MKT) anual variante
Alertas por mensaje de texto o correo electrónico, emitidas por alarmas o eventos

La FDA, el Centro para la investigación y evaluación de medicamentos (Center for Drug Evaluation and Research, CDER), el Centro para la investigación y evaluación biológicas (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) y la ICH han publicado el documento “Guidance for Industry: Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products” (Guía para la industria: Pruebas de estabilidad de nuevos principios activos y medicamentos), en el que se procura definir qué tipo de paquete de datos de estabilidad de un nuevo principio activo o medicamento es suficiente para presentar la solicitud de registro en las tres regiones de la Unión Europea (UE), Japón y los Estados Unidos. Conforme a los Principios generales de esta directriz, el objetivo de la prueba de estabilidad consiste en la necesidad de generar pruebas sobre cómo es afectada la calidad de un principio activo o de medicamento durante un período definido y bajo la influencia de una serie de factores ambientales, como la temperatura, la humedad y la luz.

Las pruebas de estabilidad también deben contribuir a definir un período de repetición de las pruebas y de las condiciones recomendadas de almacenamiento para el ciclo de vida establecido del fármaco. Otra fuente de asesoramiento sobre las pruebas de estabilidad es la Organización Mundial de la Salud, que ha publicado el documento “Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products Annex 2” (Pruebas de estabilidad de principios activos farmacéuticos y productos farmacéuticos terminados, anexo 2) como parte de su serie de Informes técnicos. Estas directrices incluyen los principios clave para diseñar y ejecutar los protocolos de las pruebas de estabilidad.

Cómo reducir el riesgo de generar estudios de estabilidad imprecisos con sensores redundantes

Los tipos de estudios más comunes de estabilidad acelerada, a largo plazo y a corto plazo, incluyen factores como la temperatura, la humedad y la luz; sin embargo, también pueden incluir pruebas de determinación de pH y de estrés oxidativo. Para ciertos parámetros, se recomienda un sistema de monitoreo redundante para la cámara o sala.

Por ejemplo, en el caso de los sensores de humedad, que tienen cierta tendencia a sufrir desviaciones (en particular, en los estudios de estabilidad a largo plazo), los sensores secundarios pueden contribuir a compensar el riesgo de distorsiones en los sistemas de control por retroalimentación provocadas por las desviaciones del sensor. Muchos profesionales farmacéuticos y técnicos en pruebas de estabilidad quizás no tengan en cuenta el hecho de que el sistema de control por retroalimentación puede ocultar la desviación del sensor.

Debido a que, por lo general, la desviación no se muestra en las pantallas del sistema o no es detectada por las alarmas del sistema, no se detectará el problema hasta que la prueba de estabilidad, la calidad del producto o la salud del paciente se hayan puesto en peligro. Si bien las consecuencias derivadas de una desviación del sensor en un estudio de estabilidad pueden ser graves, la solución es simple: para comprobar el buen funcionamiento y detectar potenciales desviaciones a tiempo basta con instalar sensores de monitoreo individuales que funcionen en forma independiente del sistema de control por retroalimentación.

Los sistemas de control por retroalimentación funcionan con sensores que emiten señales proporcionales al parámetro que ha de controlarse (por ejemplo, humedad relativa). El sistema compara esta señal con el punto de referencia deseado (por ejemplo, 50 % de humedad relativa) y automáticamente aumenta o disminuye su salida a fin de eliminar la diferencia entre la señal y el punto de referencia. Muchos sistemas utilizan una pantalla o un registrador, y algunos, alarmas, para indicar en qué momento el parámetro medido sale del rango establecido; no obstante, algunos de estos métodos están conectados al mismo sensor de control.

Con el tiempo, y debido a que el sensor de control por retroalimentación está expuesto a la contaminación o a la degradación, la señal de salida puede desviarse de las especificaciones establecidas. Sin embargo, debido a que, con frecuencia, la señal se desvía en forma gradual y creciente, no se mostrará en la pantalla del sistema y tampoco se dispararán las alarmas del sistema. Si bien las desviaciones del sensor tal vez sucedan con demasiada lentitud como para que se las detecte, pueden ocurrir con más rapidez que la mayoría de los ciclos de calibración. Debido a que los sensores sufren desviaciones sin generar cambios o indicaciones evidentes en el sistema, es probable que no se detecte la existencia de un problema hasta que el funcionamiento o los productos hayan sido afectados.

Si bien este tipo de desviación tiene lugar en muchos tipos de sensores de control por retroalimentación, suele ocurrir especialmente en la medición de la humedad relativa. Esto se debe a que la estructura interna del sensor de humedad relativa debe estar en contacto directo con el ambiente, lo que lo hace vulnerable al polvo, a las sustancias químicas presentes en el aire y a otros agentes contaminantes que pueden provocar desviaciones en el sensor con el paso del tiempo. Hasta los pequeños niveles de contaminación pueden provocar una desviación importante y permanente. Por tal motivo, muchos expertos en estabilidad incorporan en forma rutinaria la redundancia de sensores en sus pruebas de estabilidad, tanto para el monitoreo como para el mapeo.