Annex 11-Konformität für Umgebungsüberwachungssysteme: Über elektronische Aufzeichnungen und Signaturen hinaus

Als Teil der europäischen Richtlinien für Gute Herstellungspraxis beschreibt Annex 11 die ordnungsgemäße Verwendung computergestützter Systeme in GxP-regulierten Branchen. Annex 11 wird von der Europäischen Kommission (EK), dem Exekutivorgan der Europäischen Union, veröffentlicht. Die EK schlägt Gesetzgebung vor, wahrt die EU-Verträge und überwacht den Handel, der einen Vorteil aus regulatorischer Aufsicht ziehen kann. Gute Herstellungspraxis fällt unter die letzte Funktion der EK.

Ähnlich wie der 21 CFR Part 11 der FDA legt Annex 11 die Kriterien fest, nach denen elektronische Aufzeichnungen und elektronische Signaturen als gleichwertig zu Papierdokumenten gelten können. Anders als 21 CFR Part 11 ist Annex 11 keine Vorschrift; es ist eine Leitlinie. Annex 11 legt grundlegende Konformitätsstandards für GxP-Grundsätze in den EU-Richtlinien fest, welche die tatsächlichen Vorschriften enthalten, die in EudraLex zu finden sind.

EudraLex umfasst zehn Bände; Band 1 und Band 5 enthalten die rechtlich verbindlichen Vorschriften. Die übrigen achte Bände beinhalten Richtlinien. EudraLex Band 4 enthält 19 Anhänge, darunter Annex 11. Annex 11 bezieht sich auf die Verwendung von computergestützten Systemen in GxP-regulierten Anwendungen. 1991 veröffentlichte das Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) unverbindliche Anforderungen für Computersysteme. Im Jahr 2011 wurden diese als Annex 11 neu veröffentlicht und fortan Teil der EU-GxP-Richtlinien.

Eine umfassendere Leitlinie

Viele betrachten Annex 11 als die europäische Version des US FDA 21 CFR Part 11. Das ist jedoch keineswegs zutreffend. Der vollständige Titel „Annex 11: Computerized Systems“ verdeutlicht sofort, dass Annex 11 einen weiter gefassten Anwendungsbereich als Part 11 hat. Ein weiter gefasster Konformitätsbereich erfordert einen anderen Ansatz als bei einer stärker fokussierten Regulierung wie 21 CFR Part 11. Annex 11 bezieht sich auf mehr als nur elektronische Aufzeichnungen und legt eine ganzheitlichere Perspektive auf den Systemlebenszyklus mit Schwerpunkt auf Risikobewertung als Instrument zur Sicherstellung der Produktsicherheit und -wirksamkeit zugrunde.

Annex 11 ist ein kurzes Dokument; es umfasst lediglich fünf Seiten. Die erste Seite enthält Titel und rechtliche Vorbemerkungen.

Der Abschnitt mit dem Titel „Principle“ lautet:

„Annex 11 gilt für computergestützte GMP-Systeme, einschließlich Software und Hardware. Die Anwendung muss validiert und die IT-Infrastruktur qualifiziert werden. Die Verwendung eines computergestützten Systems darf keine Verschlechterung der Qualität oder Kontrolle und keine Erhöhung des Risikos verursachen.“

Das bedeutet, dass Annex 11 auf automatisierte Umgebungsüberwachungssysteme anwendbar ist. Validierung, IT-Kontrollen und Risikobewertung sind zentrale Themen der Annex 11-Leitlinie.

Technisch gesehen sind in Annex 11 siebzehn Kontrollen aufgeführt. Die ersten drei Kontrollen fallen unter die Rubrik „General“ und sollten als Einleitung zur Einhaltung von Annex 11 betrachtet werden. Die ersten drei Kontrollbereiche umfassen:

1 RISIKOMANAGEMENT: 
Verwenden Sie einen dokumentierten Risikomanagementprozess, der sich auf Patientensicherheit, Datenintegrität und Produktqualität konzentriert.

2 PERSONAL: 
Stellen Sie eine enge Zusammenarbeit aller relevanten Beschäftigten (insbesondere aus der IT) sicher. Überprüfen Sie, ob die beteiligten Personen qualifiziert sind und vom Unternehmen unterstützt werden.

3 ZULIEFERER UND SERVICEANBIETER: 
Nutzen Sie Dritte, wo möglich. Verwenden Sie formelle Vereinbarungen, um Verantwortlichkeiten zu definieren. Annex 11 bezieht sich auf Lieferanten von Drittanbieter-Software, die über Qualitätssysteme verfügen.

Der Wortlaut von Annex 11 macht deutlich, dass Konformitätsaktivitäten ressourcenintensiv sind, und empfiehlt, den Fokus durch Risikobewertung auf entscheidende Funktionen zu legen. Der risikobasierte Ansatz ist funktionsübergreifend, das heißt, er schließt Qualität, Endbenutzer, IT und Drittanbieter ein. Wenn Annex 11 dort enden würde, hätte er bereits einen erheblichen Mehrwert im Hinblick auf die Berücksichtigung der Konformitätskosten und der unterschiedlichen Risikostufen in verschiedenen Anwendungen geboten.

Die Vorgabe, Dritte einzubeziehen, ist wichtig, insbesondere angesichts des wachsenden Bedarfs an Automation, der zunehmenden Komplexität computergestützter Systeme und neuer Technologien. Im Hinblick auf automatisierte Überwachungssysteme kann der Systemanbieter zu Konformitätsbemühungen beitragen, indem er ein Produkt bereitstellt, das speziell für Qualitätssysteme in einer regulierten Umgebung entwickelt wurde; zum Beispiel durch die Bereitstellung von Validierungsprotokollen. 

Von den 14 spezifischen Kontrollen, die in Annex 11 übrig sind, lassen sie sich als Validierung plus 13 laufende Kontrollen kategorisieren. Diese Sichtweise wird dadurch bestätigt, dass der Validierungsabschnitt von Annex 11 mehr als 25 % des übrigen Dokuments umfasst. Außerdem trägt der Validierungsabschnitt die Überschrift „Project Phase“, getrennt von den übrigen Kontrollen, die unter der Überschrift „Operational Phase“ aufgeführt sind. Dies spiegelt den Fokus der Leitlinie auf den Lebenszyklus eines Systems wider und verdeutlicht, dass die Validierung die Grundlage für die fortlaufende Konformität mit Annex 11 bildet.

In Annex 11 ist die Validierung eine kontinuierliche Tätigkeit, die sich über den gesamten Lebenszyklus eines Systems erstreckt – von der Implementierung bis zur Außerbetriebnahme – und auch die Änderungskontrolle umfasst, wenn Updates am System vorgenommen werden. Annex 11 empfiehlt, ein Inventar zu führen, um alle computergestützten GMP-Systeme und wichtigen Systeme zu dokumentieren. Nehmen Sie in dieses Inventar detaillierte Systembeschreibungen, Flussdiagramme und Schnittstellen zu anderen Systemen auf. Diese Richtlinien setzen die Erwartung, dass die Validierung eine wiederkehrende Tätigkeit ist, die dauerhaft in Ihrer Einrichtung erfolgt und nicht nur eine einmalige Qualifizierung eines einzelnen Systems.

Annex 11 legt den Validierungsprozess dar, beginnend mit rückführbaren Benutzeranforderungen, was dem GAMP®-Ansatz entspricht, der von der International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) veröffentlicht wurde. Wir hören Anklänge an die GAMP-Philosophie der Einbindung von Lieferanten; Annex 11 empfiehlt, Systeme zu wählen, die gemäß einem zeitgemäßen Qualitätsmanagementsystem von einem auditierten oder bewerteten Lieferanten entwickelt wurden. Die Validierungstests müssen der Kritikalität der Anwendung angemessen sein, was eine andere Form ist, auf die Risikobewertung Bezug zu nehmen. Und wenn Daten zwischen Systemen übertragen werden, wird ein Fokus auf Datenintegrität erwartet.

Annex 11 skizziert einen Validierungsansatz, der eine Zusammenarbeit mit dem Anbieter im Rahmen seines Qualitätsmanagementsystems vorsieht. Ein Systemanbieter kann die Anforderungen der Kunden durch fundierte Qualitätsrichtlinien und entsprechende Dokumentation erfüllen. So bietet Vaisala beispielsweise ein umfassendes GxP-Dokumentationspaket für sein kontinuierliches Überwachungssystem viewLinc. Das Paket enthält eine Vorlage für Benutzeranforderungen, die direkt mit dem Validierungsprotokoll zur Installationsqualifizierung und Funktionsqualifizierung (IQOQ) durch eine ebenfalls im Paket enthaltene Rückführbarkeitsmatrix verbunden ist. Darüber hinaus kann ein Anbieter wie Vaisala ein begleitendes Risikobewertungsdokument bereitstellen, um nachzuweisen, dass die entscheidenden Systemmerkmale getestet wurden.

Nachdem die Grundlage für die Konformität von computergestützten Systemen durch die Validierung geschaffen wurde, geht Annex 11 zur „Operational Phase“ über, in der 13 Kontrollen detailliert beschrieben werden. Die ersten beiden Kontrollen betreffen eingehende Daten im System.

1 DATEN: 
Wenn Daten mit anderen Systemen ausgetauscht werden, müssen integrierte Kontrollen eingesetzt werden, um eine korrekte und sichere Übertragung sicherzustellen.

2 GENAUIGKEITSPRÜFUNGEN: 
Manuell eingegebene wichtige Daten müssen doppelt überprüft werden. Ein Überwachungssystem erfasst Rohdaten aus einem in der Anlage verteilten Hardwarenetzwerk. Idealerweise verlässt sich das System hauptsächlich auf betriebseigene Sensoren, sodass Daten nur von zuvor verifizierten Geräten in das System gelangen. Außerdem ist die manuelle Eingabe oder Überarbeitung von Rohdaten nicht erlaubt. Diese Merkmale stellen sicher, dass die Daten vollständig und genau in die Datenbank des Überwachungssystems aufgenommen werden.

Datenintegrität

Die nächsten drei Kontrollen konzentrieren sich auf den Datenzugriff und Schutzvorkehrungen, die die Datenintegrität gewährleisten.

1 DATENSPEICHERUNG: 
Daten müssen gegen Schäden geschützt werden und während des gesamten Aufbewahrungszeitraums zugänglich, lesbar und korrekt bleiben. Regelmäßige Datensicherungen werden erwartet und müssen überprüft und überwacht werden.

2 AUSDRUCKE: 
Übersichtliche, gedruckte Kopien elektronisch gespeicherter Daten müssen leicht verfügbar sein. Jegliche Änderungen an den Daten müssen angegeben werden.

3 AUDIT TRAILS: 
Audit Trails verfolgen alle Vorgänge der Datensatzerstellung, -änderung und -löschung, einschließlich des Systembenutzers, des Änderungsgrundes und eines Zeitstempels.

Überwachungssystemsoftware benötigt spezifische Schutzmechanismen für Daten, die diese Kontrollen ermöglichen. Beispielsweise werden in viewLinc Rohdaten in einer verschlüsselten Datenbank auf dem viewLinc Server gespeichert und können von keinem Benutzer geändert werden, ähnlich wie bei einem geschützten Archiv. Anders als bei einem Archiv sind die Daten unmittelbar für die Integration in Trends und Berichte zur Analyse und zum Drucken verfügbar.

Backups können mit einer Kopie der Datenbankdateien oder durch Erstellen eines Abbilds des gesamten viewLinc Servers verwaltet werden. Für Änderungen an Systemparametern und zur Protokollierung anderer Systemereignisse stellt viewLinc einen Audit Trail (Ereignisprotokoll) zur Verfügung, der nach Bedarf gefiltert, durchsucht und ausgedruckt werden kann.

Systemsicherheit

Annex 11 behandelt auch die Sicherheit computergestützter Systeme

1 SICHERHEIT: 
Die Systeme müssen über physische und logische Kontrollen verfügen, die den Zugriff ausschließlich autorisiertem Personal vorbehalten. Audit Trails müssen Zugriffsberechtigungen enthalten.

Jedes Überwachungssystem, das in einer GxP-Anwendung verwendet wird, benötigt Software mit fortschrittlichen Sicherheitsfunktionen, um den Zugriff auf und innerhalb der Software zu begrenzen. Benutzer können in viewLinc beispielsweise die Windows-Authentifizierung nutzen. Alternativ verfügt viewLinc über native Sicherheitsmerkmale, darunter komplexe Kennwörter, Kennwortalterung und Sperre nach mehreren fehlgeschlagenen Anmeldeversuchen. Unabhängig von der gewählten Sicherheitsmethode werden alle Anmeldeversuche im Audit Trail von viewLinc protokolliert.

Annex 11 enthält Leitlinien zu Änderungs- und Ausführungsmanagement, regelmäßiger Bewertung, Vorfallmanagement und Geschäftskontinuität. Zusammen gewährleisten diese Kontrollen, dass ein System kontinuierlich unterstützt wird, sodass es dauerhaft in einem validierten und kontrollierten Zustand betrieben wird.

1 ÄNDERUNGS- UND AUSFÜHRUNGSMANAGEMENT: 
Jegliche Änderungen an einem computergestützten System müssen kontrolliert und nach einem festgelegten Verfahren vorgenommen werden.

2 REGELMÄSSIGE BEWERTUNG: 
Regelmäßige Bewertung zur Überprüfung des validierten Zustands und der fortlaufenden GMP-Konformität, einschließlich der Überprüfung von Vorfällen, Abweichungen und anderen bedeutenden Ereignissen.

3 VORFALLMANAGEMENT: 
Alle Vorfälle müssen gemeldet und bewertet werden. Wichtige Ereignisse werden untersucht, um die Ursachen zu ermitteln, und es werden Korrektur- und Präventivmaßnahmen ergriffen.

4 GESCHÄFTSKONTINUITÄT: 
Systemverfügbarkeit oder die Wiederaufnahme der Verwendung ist im Falle einer Unterbrechung sichergestellt. Dies muss sich nach dem Anwendungsrisiko und der Kritikalität richten.

Diese Annex 11-Kontrollen sind ein grundlegender Bestandteil des internen Qualitätsmanagementsystems eines Unternehmens. Ein Überwachungssystemanbieter kann Unterstützung bei der Entwicklung von Systemfunktionen und Mehrwertservices bieten. Zum Beispiel enthält viewLinc einen Bericht, der Systemparameter vor und nach Systemänderungen vergleicht. Zusätzlich werden regelmäßige Softwareaktualisierungen bereitgestellt, damit viewLinc stets mit den sich ändernden Technologien und Vorschriften kompatibel bleibt. Als Service bietet Vaisala fachkundige technische Unterstützung zur Unterstützung bei Untersuchungen oder im Notfall, um die Geschäftskontinuität zu gewährleisten.

Elektronische Signatur, Chargenfreigabe und Archivierung

Diese Merkmale können in einem Überwachungssystem enthalten sein oder auch nicht. Einige Systeme erstellen weiterhin Papierdokumente für manuelle Unterschriften. Zum Beispiel unterstützt viewLinc derzeit keine elektronischen Signaturen für die Datenprüfung und -genehmigung, da alle aktuellen Signaturmethoden erfordern, dass signierte Dokumente im System gespeichert werden, in dem sie signiert wurden. Das viewLinc System wurde nicht für die Dokumentenspeicherung entwickelt. Die Funktionen der Dokumentenspeicherung und der elektronischen Signaturen werden effektiv einem zentralisierten System für die Dokumentenkontrolle zugewiesen.

Chargenfreigabe und -zertifizierung ist ebenfalls keine Funktion eines Überwachungssystems. Diese Funktion findet sich typischerweise in einem Qualitätssicherungsfreigabesystem oder in einem Enterprise Resource Planning (ERP)-System. Die Archivierung, die Daten vor Änderungen schützt, ist eine weitere Kontrolle, die nicht auf viewLinc zutrifft. Im Gegensatz zur Speicherung von Berichten speichert viewLinc alle Rohdaten dauerhaft und unveränderbar, aber sie sind dennoch leicht zugänglich und lesbar.

Risikobasiert und qualitätsorientiert

Obwohl Annex 11 knapp gehalten ist, behandelt es Risikomanagement, Qualitätssysteme, Drittanbieter, regelmäßige Überprüfungen und betriebliche Leitlinien zur Gewährleistung der Effektivität computergestützter Systeme. Im globalen Produktions- und Vertriebsumfeld ist sie eine ergänzende Richtlinie zu 21 CFR Part 11. Während Part 11 sich auf elektronische Aufzeichnungen und Signaturen konzentriert, betrachtet Annex 11 computergestützte Systeme im Ganzen. Annex 11 berücksichtigt, wie Systeme mit modernen Validierungsanforderungen und der IT-Infrastruktur kompatibel sind. Außerdem erlaubt es einen risikobasierten Ansatz, der die Ressourcenverteilung unterstützen kann.

Ähnlich wie bei Part 11 deckt kein einzelnes Systemmerkmal die zentralen Kontrollen in Annex 11 ab. Obwohl Systemmerkmale die Konformitätsbemühungen durch Audit Trails und Zugriffskontrollen vereinfachen können, hängen die entscheidenden Elemente der in Annex 11 enthaltenen Kontrollen vom Qualitätsmanagementsystem Ihres Unternehmens ab.