第一次发生在 1997 年，关注的中心是 FDA 的 CFR 第 11 部 分第 21 章。
接下来重要的一轮监管变化涉及的是良好分销规范原则。主要标准包括：
- 美国药典 (USP)
- USP 综述章节 <1079> 良好存储和运输实践
- USP 综述章节 <1083> 良好分销规范 — 供应链完整性
- 欧洲药品管理局 (EMA)
- 关于人用药品良好分销规范的指导原则
- 指令 92/25/EEC
- 世界卫生组织 (WHO)
- 医药产品良好分销规范 TRS 957 附录 5 (2010)
- 对时间和温度敏感的医药产品的存储和运输模型要求 TRS 961 附录 9 (2011)
接下来的一大波监管变化聚焦于数据完整性。其结果是发布了很多指导文件，包括：
- 美国食品药品管理局 (FDA) 指导草案：“数据完整性及其 CGMP 合规性行业指南”
- 药品和健康产品管理局 (MHRA) –“ GxP 数据完整性指南”
- 药品检验合作方案 (PIC/S) 指导草案“监管 GMP/GDP 环境中的数据管理和完整性 良好实践”
- 世界卫生组织指导草案：“数据完整性指南”
新变化：从验证到保证
电子记录监管重点的最新转变是从 CSV （计算机系统验证）向 CSA（计算机系统 保证）的转变。这些更改及其法规指导（例 如第 11 部分）旨在帮助企业应对云计算的 出现，云计算支持用户使用 Internet 上托 管的联网远程服务器来处理、管理和存储 数据。这一最新变化揭示了采用针对机械 设备设计的记录策略的计算机化系统所固 有的风险。
尽管监管领域的这些变化表现为单独的 事件，但它们是相互关联的。所有事件都 基于现有 GxP 关注点和不断变化的技术 之间的交叉点。21 CFR 第 11 部分减轻了 从纸质记录转变为电子记录的风险。良好 分销规范 GDP 的变更对与产品相关的每 个人（从处理原材料到成品的分销）都分 配了同等的责任。数据完整性指南要求我 们对数据的记录、通信和存储进行整体思 考。计算机系统保证专注于测试软件和系 统，以确保产品的有效性和安全性。因此， 美国食品药物管理局 2020 年公布了新 的指南草案：“制造、运营和质量体系软件 的计算机软件保证”。
相互衔接
多年来，受 GxP 监管的行业已单独对每 一轮监管变化做出了反应。经常应对强制 措施的个别公司努力通过有针对性的审 计来修补其系统中的潜在漏洞。在审计 中，人们越来越关注电子记录和电子签名 (ERES)、系统验证以及数据完整性。
但是，出于合规性考虑，审计过程经常会引 起对合规性的关注。
这促使人们想起 21 CFR 第 11 部分当时 还未推出，因此不需要遵守其规定。该法 规的目的是将书面或电子签名与其记录联 系起来，并确保以电子方式创建的文档和 签名真实可信。这是一项重要的区别。
即便如此，在该部分内容发布后不久，企 业便开始询问供应商其系统是否符合第 11 部分的要求。但是，21 CFR 第 11 部分不 适用于系统供应商。该法规适用于受监管 的应用程序及对其负责的公司。此外，系统 实际合规与否在于它的使用方式。对于系 统供应商来说，一个更好的问题是：“如果 我们使用您的系统，我们是否能够以符合 21 CFR 第 11 部分的方式操作它？”
回顾 21 CFR 第 11 部分
要了解如何遵守 21 CFR 第 11 部分，我们 必须从了解该法规本身开始。该法规只有 两页多一点，并分为三个子部分。
- 子部分 A“一般规定”
- 子部分 B“电子记录”，分为 4 节
- 第 11.10 节：封闭系统的控制
- 第 11.30 节：开放系统的控制
- 第 11.50 节：签名表现形式
- 第 11.70 节：签名记录链接
- 子部分 C“电子签名”
在环境监测系统中，例如维萨拉的 viewLinc 连续监测系统 (CMS)，除了以 下三个定义外，子部分 A 并不高度相关：
- 封闭系统：一种环境，在该环境中，系 统访问由负责系统中电子记录内容的人 员控制。
- 电子记录：由系统创建、修改、维护、存 档、检索或分发的数字形式的文本、图 形、数据、音频、图片或其他信息表示 形式的任意组合。
- 电子签名：由个人执行、采用或授权的， 包含任何符号或一系列符号的数据汇 编，具有法律约束力，等同于该人的手 写签名。*
这些定义使我们能够阐明 21 CFR 第 11 部分如何应用于 GxP 监管应用程序中使 用的环境监测系统：
系统中的数据分类为电子记录。
子部分 B 第 11.10 节适用，因为监测系 统是封闭系统。
- 系统中的数据分类为电子记录。
- 子部分 B 第 11.10 节适用，因为监测系 统是封闭系统。
- 第 11.30 节不适用于监测系统，因为它 与开放系统有关。
- 子部分 C 和子部分 B 的其余部分 （11.50 和 11.70）可能不适用，因为 监测系统通常不使用电子签名来查看 数据。
第 11 部分中与连续监测系统直接相关的 部分是第 11.10 节“封闭系统的控制”。.
在监测系统中，“程序和控制”是指我们保 护记录的真实性、完整性和机密性所使用 的方法。
按重要性顺序排列的话，程序和控制来自 三个来源：
- 系统用户执行的操作。
- 软件内置的功能。
- 供应商提供的服务
请注意，系统用户执行的程序和控制包括 第 11 部分的大多数合规活动。
*21CFR11 第 A 分章 - 总则，第 11 部分，电子 记录；电子签名，第 11.3 节“定义”www.accessdata.fda.gov/scripts/ cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm
第 11 部分的封闭系统程序和控制如下：
- 验证
- 以人类可读的形式和电子形式生成准确 而完整的副本
- 保护记录以确保在记录保留期内准确并 轻松地进行检索
- 仅限获得授权的个人访问系统
- 审计追踪
- 进行操作系统检查以强制排序事件和 步骤
- 进行权限检查以确保只有授权人员才能 使用系统或执行手头的操作
- 进行设备检查以确定数据输入的有效性
- 培训
- 要求用户对采取的行动和以电子方式创 建的记录承担责任的书面政策
- 系统文档控制，包括：
- 系统操作和维护文档
- 用于开发和修改系统文档的修订和 变更控制程序
在下表中，我们可以看到每个程序和控制方法的执行方式：由系统软件执行、由系统用户执 行或由两者执行。大写代表该功能性责任是主要责任，小写则代表该责任是次要责任。
| 项目 | 用户程序 | 软件功能 | 供应商服务 |
| 验证 | 是 (Y) | 是 (y) | |
| 完整副本 | 是 (Y) | ||
| 记录保护 | 是 (Y) | 是 (y) | |
| 限制系统访问 | 是 (Y) | ||
| 审计追踪 | 是 (y) | 是 (Y) | |
| 操作检查 | 是 (y) | 是 (Y) | |
| 权限检查 | 是 (y) | 是 (Y) | |
| 设备检查 | 是 (Y) | ||
| 培训 | 是 (Y) | 是 (y) | |
| 书面政策 | 是 (Y) | ||
| 系统文档控制 | 是 (Y) |
我们可以审查每个项目，并进一步确定，对 21 CFR 第 11 部分的遵循在什么情况下取决于 用户操作、软件功能或两者的组合。
程序和控制
维萨拉 viewLinc 系统旨在简化数据保护 和记录访问。该软件可通过以下两种方式 实现这一目标：尽可能缩小数据记录的大 小，以及确保软件版本始终向后兼容。在 viewLinc 中，记录所占容量较小意味着 可以将数据存储在数据库中以便于检索， 而不是导出到存档中。向后兼容性可确保 始终可以在该软件的任何将来版本中访问 viewLinc 记录。
验证：
验证是成本高昂的合规性要素。仅当用户 已制定指导验证工作的程序时，它才有效。 因此，验证程序是 GxP 监管行业预期执 行的程序。许多环境监测系统都有简化验 证的选项。例如，viewLinc 系统具有标 准的安装确认/操作确认 (IQOQ) 文档。 在某些地区，维萨拉可以将验证执行作为 服务来提供。系统供应商验证服务可以节 省内部资源。
以人类可读的形式和电子形式 生成准确而完整的副本：
此要求是只能由系统软件满足的两个要求 之一。监测系统必须生成完整的人类可读 电子记录副本。幸运的是，此要求也是设 计用于 GxP 合规应用程序的任何监测系 统的核心功能之一。
保护记录以确保在记录保留期 内准确并轻松地进行检索：
记录保护主要依赖于系统用户或其 IT 团 队执行的程序。虽然有必要保护数据以避 免从应用程序内将其删除，但长期数据保 护实际上是 IT 程序的功能，这些 IT 程序 应遵循有关数据备份、存储和存档的最佳 实践。
仅限获得授权的个人访问系统：
此要求由用户程序来满足。必须制定程序 以限制对所监测的系统和设施的访问。对 于通过分散在安全性各不相同的设施区域 的数据记录仪收集数据的监测系统，这尤 其重要。在几乎所有 GxP 设施中，仅限授 权人员进行物理访问是一种规范，因此满 足此要求很少需要付出额外的努力。
审计追踪：
审计追踪是第 11 部分中至关重要的要求， 只能由软件功能来满足。监测系统必须具 有此功能，以跟踪在系统中创建、更改、修 改或删除记录的所有事件。但是，只进行 审计追踪而不进行定期审查是不够的。如 果没有人要查看审计追踪以查看数据是否 已更改，则审计追踪是否记录数据更改无 关紧要。
进行操作系统检查以强制排序 事件和步骤：
对于具有复杂工作流程的系统，此控制措 施很重要。在像 viewLinc 这样的典型监 测系统中，工作流程非常简单，在不同应用 程序之间差异很小。viewLinc 软件包含 工作流程作为软件功能，因此用户只需在 预先存在的工作流程之后对其程序进行建 模。这样做是有意义的，因为有些公司不认 为监测程序是战略能力的体现，在这种情 况下，自定义工作流程将提供竞争优势。
理想情况下，监测系统不应要求任何自 定义，标准化的系统可以节省验证时间。 不过，这不应给人以错误的安全感。在 viewLinc 系统中，将强制执行工作流程 步骤。但监测系统管理员仍然需要标准操 作程序 (SOP) 来指导用户。
进行权限检查以确保只有授权 人员才能使用系统或执行手头 的操作：
通常，权限检查是通过用户名和密码强制 执行的，用户名和密码使用定义系统内访 问权限的用户配置文件来授予系统访问权 限。权限检查取决于作为软件功能内置在 系统中的安全功能。但是，实际满足此要求 依赖于用户程序来定义用户角色，以便可 以正确分配访问权限。用户还将需要一个 通用的安全策略来定义对密码复杂性、密 码时效和其他安全参数的预期。
进行设备检查以确定数据输入的有效性：
设备检查是只能由软件功能来满足的两个要求中的第二个要求。在 viewLinc 软件中，设备 只有在使用正确的协议并且之前已经由 viewLinc 系统管理员标识为合法设备的情况下才 能向系统发送数据。由于此功能通常是监测系统的内部功能，因此，此处不需要用户程序。
培训：
这是只能由用户程序满足的要求。该程序应验证系统用户是否已接受过系统使用培训。通 常，系统供应商将提供培训服务，维萨拉也会将培训服务作为 viewLinc 支持计划的一部 分进行提供：生命周期维护协议。但是，软件可以帮助您进行培训。viewLinc 软件具有称 为“教程”的嵌入式屏幕提示。教程为常见任务提供指导；通过浏览教程，用户可执行所需 的任务。
要求用户对采取的行动和在电子系统中创建的记录承担责任的书面 政策：
用户策略或程序将满足此要求。此外，为受监管的环境而设计的软件也可以提供帮助。例 如，viewLinc 软件可确保用户无法意外删除记录或修改原始数据。此外，所有用户操作 都将被捕获到 viewLinc 的事件日志中。出现问题时，viewLinc 可提供所有已执行操作 的记录。
系统文档控制：
监测系统应随附全面的用户指南和在线帮助。但这只是系统文档的一小部分。此要求还包 括在系统实施和维护期间生成的记录和文档，例如验证文档和 SOP。这些文档通常由用 户程序控制，以进行受保护的存储、变更控制和修订控制。这通常是与企业质量保证部门 的文档编制职能一并完成的。
合规：共同的目标，而不是共同的责任
符合 21 CFR 第 11 部分和其他法规是系 统与其用户之间共同努力的结果。用户应 该熟悉法规，法规虽然简短，但可能难以 分析在多大程度上适用于内部程序，在多 大程度上适用于软件功能。
不过，遵守法规指南的基本责任主要在于定 义系统的部署、使用和维护方式的用户程 序。这是所有 GxP 系统合规性的基础。
在 GxP 监管的应用程序中使用的任何系 统都必须设计用于合规活动，这一点很重 要。许多系统都包含预期的功能，但这些 功能远不能独自满足 21 CFR 第 11 部分 的要求。
viewLinc 软件旨在通过简化程序来帮助 组织实现合规性。维萨拉 viewLinc 连续 监测系统设计用于在 GxP 监管的环境中运行，该系统提供：全面的验证协议、多层 安全性和故障安全审计追踪功能。